Справочник химика 21. Форболовый эфир

Форболовые эфиры - Справочник химика 21

Для выявления участия ПКС в различных клеточных процессах используют активатор протеинкиназы С форболовый эфир РМА (4-форбол-12-миристат-13-ацетат) (рис. 13). РМА и ряд других форболовых эфиров легко проникают в клетку и, имея структурное сходство с DAG, взаимодействуют с его участком связывания на молекуле ПКС (Nishizuka, 1984, 1988). В связи с этим, форболовые эфиры широко используются как прямые активаторы ПКС. [c.33]

Фосфолипаза Аг, идентифицированная в цитозоле перитонеальных макрофагов мыши, имеет мол. массу 70 кДа, максимальную активность при 1,4 мкМ свободного Са , предпочтительно освобождает АК из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и фосфатидилинозитола. Активность этой фосфолипазы Аг увеличивается при обработке макрофагов активатором ПКС форболовым эфиром РМА. Фосфолипаза А в перитонеальных макрофагах активна в широкой области pH (7-10) при рНактивность фермента резко падает. Фосфолипаза Ап ингибируется нордигидрогуаретиковой кислотой, флавоноидом кверцетином и классическим ингибитором фосфолипаз Аг 4-бромфенацилбромидом. 50%-ное подавление активности фермента наблюдается при концентрации 4-бромфенацилбромида, равной 15 мкМ (Wijkander, Sundler, 1989). [c.44]

В регуляции Са "-ответов в перитонеальных. макрофагах принимает участие протеинкиназа С. Активация протеинкиназы С форболовым эфиром РМА приводит к подавлению обеих фаз Са" -ответов, индуцированных АТФ, УТФ или тапсигаргином. Фаза мобилизации Са из депо подавляется на 20-40 %, в то время, как фаза входа Са ингибируется практически полностью. Ингибитор протеинкиназы С (соединение Н-7) предотвращает ингибирующее действие РМА. Полученные данные свидетельствуют о важной роли протеинкиназы С в регуляции Са -сигналов в перитонеальных макрофагах (Крутецкая и др., 1998 6). [c.150]

Преходящая потребность в различных факторах роста лежит в основе концепщ1и о существовании двух классов таких факторов. Один из них, к которому относятся ТФР, ФРФ, ПГр2 и форболовые эфиры, вызьгоает, по-видимому, какие-то биохимические изменения в ранней О-фазе, которые, возникнув, устраняют дальнейшую потребность клетки в этих факторах и делают ее способной к репликации. Факторы роста второго класса (к ним относится инсулин) способствуют продвижению клетки к 8-фазе и через нее и должны присутствовать постоянно. Данная модель описывает процессы, происходящие в фибробластах ЗТЗ, и ее универсальность не доказана. Не известно также, связан ли эффект инсулина с его [c.258]

Целый ряд соединений, в том числе фенобарбитал и сахарин, может играть роль промоторов в различных органах. Активное начало кротонового масла—смесь форболовых эфиров, а наиболее активный среди них—12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА), вызывающий целый ряд эффектов. Наиболее интересными оказались данные, согласно которым протеинкиназа С может служить рецептором ТФА. Повышение активности фермента в результате взаимодействия с ТФА может вызвать фосфорилирование ряда мембранных белков, что в свою очередь ведет к изменению транспорта и других функций клеток. Этот важный результат позволяет связать действие некоторых опухолевых промоторов с их влиянием на трансмембранную передачу сигналов (см. ниже Факторы роста ). Многие опухолевые промоторы изменяют экспрессию генов однако механизмы, с помощью которых промоторы превращают инициированные клетки в опухолевые, остаются пока невыясненными. [c.356]

Структурные аналоги диацилглицерола — форболовые эфиры — способствуют развитию злокачественных опухолей. Они имитируют действие диацилглицерола и обеспечивают передачу пролиферативного сигнала, однако в организме не расщепляются. Вследствие этого каскад передачи сигнала функционирует непрерывно и способствует активации процессов клеточного деления. Изучение действия токсинов и химических агентов, специфически взаимодействующих с компонентами системы передачи сигнала, необходимо для выявления молекулярных механизмов внутриклеточной сигнализации, а также развития патологических состояний организма человека. [c.74]

Протеинкиназа С подвергается аутофосфорилированию в присутствии Са и фосфолипидов. Физиологическое значение этого процесса состоит, вероятно, в повышении активности киназы. Установлена также активация протеинкиназы С офаниченным протеолизом под действием мембраносвязанной Са-активируемой эндогенной протеазы. Полученные фрагменты теряют сродство к мембранам независимо от присутствия Са и диацилглицерина. Такие растворимые фрагменты С-киназы, активность которых не зависит от Са и фосфолипидов, появляются при взаимодействии форболовых эфиров с некоторыми клетками. Ингибиторы Са-зависимых протеиназ (калпайнов) блокируют это действие форболовых эфиров. Очевидно, при стимуляции рецепторов фосфолипазы С увеличение внутриклеточной концентрации ионизированного Са " " под действием инозитолтрифосфата приводит наряду с транслокацией С-киназы на мембраны также к активации мембраносвязанных, Са-стимулируемых протеиназ и появлению независимой от Са " и фосфолипидов активности С-киназы. [c.359]

Установлено, что активация С-киназы форболовыми эфирами приводит к увеличению секреции нейромедиаторов, вызванной пресинаптическими потенциалами действия. Полагают, что способность С-киназы увеличивать секрецию связана именно с фосфорилированием упомянутого выще 87 кД-белка. Этот белок локализован преимущественно в синаптосомах — как в мембранной, так и цитозольной фракциях. Вероятно, его фосфорилирование С Киназой (но не В-киназой) в окончаниях нейронов обусловливает регуляцию Са-зависимой секреции нейромедиаторов. [c.360]

Участие С-киназы и О-белков в долговременном хранении информации обусловлено, по-видимому, способностью этого фермента инициировать длительные изменения клеточного метаболизма. Так, в нейронах морской улитки стимулированное форболовыми эфирами перемещение С-киназы из цитоплазмы к мембране сопровождается изменением синтеза ряда белков, в том числе упомянутого выше О-белка (20 кД) — субстрата С-киназы. В свою очередь, количество этого белка в нейронах и степень его фосфорилирования транслоцированной на мембраны С-киназой тесно коррелирует с Са-стимулируемым уменьшением К-тока и сохранностью усвоенной нейронами информации. Распределение С-киназы в нейронах кролика через несколько суток после обучения свидетельствует о том, что ассоциативные связи в итоге хранятся в определенных компартментах дендритов, а не в области тел нейронов. Таким образом, данные об изменении во время и после обучения компарт-ментализации С-киназы, количества и степени фосфорилирования О-белков с помощью протеинкиназ С и В II типа являются основанием для поиска новых подходов к решению проблем долговременной памяти. [c.370]

В разделе VI. I были рассмотрены механизмы трансмембранной передачи информации с участием С-белков и мембранных фосфоинозитидов. Механизм передачи, основанный на метаболизме фосфоинозитидов, вызывает большой интерес, потому что пути сигналов здесь могут раздваиваться. Как уже упоминалось, одним из продуктов гидролиза фосфатидилинозит-4,5-дифосфата является инозитолтрифосфат, а другим — диацилглицерин (см. рис. 51). Это вещество остается в мембране и функционирует как вторичный мессенджер, активируя связанную с мембраной протеинкиназу — С-киназу. Вклад каждой ветви пути этого сигнала может быть промоделирован. В качестве агентов, моделирующих действие диацилглицерина, используются форболовые эфиры (см. рис. 52). Оказалось, что форболовые эфиры — промоторы канцерогенеза, эффективно способствуют опухолевому росту. [c.198]

С другой стороны, было показано, что с помощью форболовых эфиров и кальциевого ионофора можно инициировать в клетках синтез ДНК. С этих позиций злокачественный рост клеток можно рассматривать как мембранную патологию, где причиной образования и развития опухоли является нарушение механизмов передачи сигнала от плазматической мембраны к ядру. Было высказано предположение, что форболовые эфиры способствуют опухолевому росту, вероятно, потому, что активируют диацилглицерино-вую ветвь инозитидного сигнального пути. [c.198]

Рецептор форболовых эфиров обнаружен во всех исследованных тканях животных. Его концентрация наиболее высока в мозгу, кишечнике и селезенке. [c.11]

Форболовые эфиры связываются со всеми мембранными фракциями (преимущественно с микросо-мальнои), но не взаимодействуют с компонентами цитозоля. Из этого, однако, не следует, что рецепторы этих эфиров отсутствуют в цитозоле. Установлено, что рецептор существует в двух формах растворимой и мембраносвязанной, его переход во вторую НзС. форму осуществляется под воздействием a + и кислых фосфо- [c.11]

Ионы кальция принято рассматривать как универсальный триггер секреторного экзоцитоза, однако существует и Са-неза-висимая секреция. Так, секреция из гранул тромбоцитов при их взаихмодействии с коллагеном или под действием экзогенных форболовых эфиров и диацилглицерина может происходить и без изменения концентрации внутриклеточного Са . При этом секреция снижается с уменьшением уровня АТФ в клетке. Возможно, что секреторный ответ в этом случае обеспечивается за счет стимуляции протеинкиназы С и последующего фосфорилирования субстрата данного фермента (белка с молекулярной массой 40 кД), так как реакция фосфорилирования предшествует агрегации и секреции. [c.98]

Три элемента энхансера, Р, Sph и октамер (o ta), образуют один домен (А), а спаренные GT- и ТС-элементы-второй (В). Эти домены могут быть инвертированы относительно друг друга или могут находиться один от другого на расстоянии до 100 п. н. без заметного снижения активности энхансера. Однако делеции в Sph или в октамере А-доме-на либо ОТ- и ТС-элементах В-домена снижают активность энхансера, причем степень этого снижения зависит от того, в каких именно клетках измеряется активность транскрипции. Элемент Р несуществен для функционирования энхансера, но в его присутствии транскрипция становится чувствительной к стимуляции форболовыми эфирами-веществами, активирующими клеточную протеинки-назу. [c.53]

Если пре-В-клетки обработать форболовым эфиром, активг рующим протеинкиназу С, которая фосфорилирует некотори белки клетки, то через несколько минут появляется активносп КР-кВ и одновременно активируется транскрипция гена легко к-цепи. Такая активация КР-кВ не тормозится циклогексимидом ингибитором синтеза белка. [c.160]

A. Как меняется внутриклеточная локализация КР-кВ в пре-В-клет ках в ответ на обработку форболовым эфиром [c.160]

Б. Как вы полагаете, является ли активация КР-кВ в ответ в обработку форболовым эфиром следствием фосфорилироваш №-кВ протеинкиназой С [c.160]

chem21.info

ХМЛ. Часть 7. Дом, который построил Джек

God only knows what we're fighting for

Adele. Turning Tables.

Предыдущая серия. Поскольку мой рассказ о лекарстве против хронического миелоидного лейкоза превратился в фармакологическую "Санта-Барбару", терять уже по сути нечего, и я могу начать издалека и будто бы с события, которое не имеет к генеральной линии моего повествования никакого отношения... В далёком 1981 году Моник Кастанья в время своего непродолжительного летнего визита в лабораторию Яцуоми Нишизука показала, что форболовые эфиры, вещества, выделенные из растений рода кротон (НЕ домашнее растение) семейства молочайных, промотируют развитие раковых опухолей потому, что вызывают гиперактивацию протеинкиназы С.

Croton tiglium L. Источник: кликнуть

Опухолевые промоторы - это вещества, которые сами по себе рак не вызывают, но резко повышают чувствительность организма к агентам, которые служат непосредственной причиной его возникновения, т.е. к канцерогенам. Форболовые эфиры - это сложные эфиры сложного (уж простите за тавтологию) органического многоатомного кетоспирта форбола и высших жирных кислот.

Форбол (слева) и 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат. Что-то метилы в 6-членном цикле в разные стороны смотрят.

Протеинкиназа С - это белок из уже знакомого вам класса ферментов, который присоединяет остатки фосфорной кислоты к спиртовым группам серина и треонина, т.е. аминокислотам, входящим в состав белков. Для своей активности протеинкиназа С требует обязательного присутствия ионов кальция и диацилглицерина, производного глицерина, в котором с молекулами высших жирных кислот связаны 2 из 3 его гидроксильных групп.

Диацилглицерин.

Как оказалось, форболовые эфиры, будучи веществами весьма нестойкими во внешней среде и требующими для своего выделения всех прелестей работы в отсутствии кислорода, прекрасно чувствуют себя в организме животного. Они присоединяются к молекуле протеинкиназы С как раз в том месте, которое обычно занимает диацилглицерин. Но связь форболовых эфиров с протеинкиназой С гораздо прочнее, и кроме того, как я уже сказал, разрушаются эти вещества в организме намного медленнее, чем диацилглицерин. Следствием такого связывания служит продолжительная активация протеинкиназы С, которая начинает фосфорилировать что надо и что не надо. Как я уже устал повторять, фосфорилирование служит непосредственной причиной изменения активности многих белков организма. В данном конкретном случае гиперфосфорилирование приводит к тому, что клетка начинает усиленными темпами делиться. Если в этот момент, когда она наиболее чувствительна, на неё подействовать канцерогеном, то возникающая мутация может сделать её бессмертной, т.е. превратить в раковую.

Активация протеинкиназы С. DAG - диацилглицерин. Источник: кликнуть

Как видите, практически аналогичную ситуацию мы имеем в случае хронического миелолейкоза, при котором источником всех бед является неуёмная протеинкиназная активность онкобелка Abl-Bcr. Однако в начале 80-ых история с Abl-Bcr ещё не была до конца распутана, и научное сообщество только-только переваривало свалившиеся на него факты, связанные с истинной ролью Филадельфийской хромосомы в развитии ХМЛ. Так или иначе, статья Моник на некоторое время возглавила чарты поднялась в топы стала высоко цитируемой, т.е. стала тем самым умело пущенным камнем, который вызвал многочисленные круги на воде, что, по моему скромному мнению рядового труженика химической промышленности, и является главным показателем качества проделанной работы. В одном из таких кругов ада, судя по всему, оказался теперешний фармацевтический гигант Novartis, точнее, известная тем, кто имеет дело с красителями, фирма Ciba-Geigy, ставшая не так уж давно его подразделением.

Источники: кликнуть, кликнуть.

В Novartis смекнули, что дело пахнет керосином, тоже мне токсикоманы! потенциальными прибылями, и в 1984 под руководством Алекса Маттера был начат проект по разработке ингибиторов сериновых и треониновых протеинкиназ, а в 1986 была организована группа и по разработке ингибиторов тирозинкиназ (к которым, напомню, принадлежит онкопротеин Abl-Bcr). Группу возглавил английский биохимик Ник Лайдон, ведущим специалистом назначили медицинского химика, швейцарца, Юрга Цимермана.

&nbsp

Ник Лайдон (слева) и Юрг Цимерман. Источники: кликнуть, кликнуть.

Только осознание того, что не все из вас любят мыльные оперы, удерживает меня от описания всего того, что было сделано в области ингибиторов протеинкиназ в доновартисовскую эру. Итак, в те дни, когда я маленьким ребёнком дышал свежим чернобыльским ветром, неутомимые труженики фармацевтической индустрии методом скрининга фильтровали свои библиотеки на предмет поиска вещества, которое бы ингибировало активность протеинкиназы С. Библиотека - это фактически набор соединений. В библиотеке могут быть десятки тысяч соединений, которые испытывают на различные виды биологической активности с целью поиска потенциального лекарства. В настоящее время такой поиск, как правило, автоматизирован. Тут стоит, пожалуй, сказать о том, что у молекулы потенциального лекарства существуют определённые черты, и грамотный специалист в области медицинской химии (часть химии фармацевтической, которая занимается разработкой и усовершенствованием лекарственных веществ) может с определённой долей уверенности по этим чертам (druglikeness, лекарствоподобность) отделить зёрна от плевел. Концепцию лекарствоподобности часто связывают с правилом пятёрок Липински. Согласно этому правилу у лекарствоподобного вещества: - молярная масса не превышает 500 г/моль; - логарифм коэффициента распределения октанол-1/вода не превышает 5; - число атомов-доноров водородных связей не превышает 5; - число атомов-акцепторов водородных связей не превышает 10; С точки зрения рецепторной теории действия лекарственных средств эти правила находят вполне логичное объяснение. Ограничение по молярной массе отбрасывает слишком большие молекулы, которые не могут пройти через клеточные мембраны и содержат большое количество атомов, которые могут служить мишенью действия обезвреживающих ферментов. Если логарифм коэффициента распределения вещества в системе октанол-1/вода больше 5, то это означает, что вещество очень сильно гидрофобно; оно будет плохо растворяться в водных средах организма и, как говорят, будет иметь низкую биодоступность, т.е. не сможет создать в том или ином органе или всём организме концентрацию, необходимую для того, чтобы оно подействовало. Когда в молкуле слишком много атомов, которые способны образовывать водородные связи, это делает её затычкой во все бочки. Такая молекула будет связываться со многими рецепторами и не будет годиться в качестве лекарства с направленным действием. Конечно, правило Липински - это только часть концепции, которая позволяет количественно описать пригодность вещества в качестве лекарственного средства. И начинающему медицинскому химику надо понимать, что зацикливаться на этом правиле не стоит, так как многие соединения, которые ему не удовлетворяют, всё же стали лекарствами. Существуют ещё некие закономерности, которые позволяют отличать нелекарствоподобное соединение от лекарствоподобного. Так, например, большое количество бензольных колец нежелательно. Они ухудшают растворимость лекарства и увеличивают вероятность его канцерогенности. Наличие высокореакционноспособных групп (оксирановые кольца, пороксидные мостики, изоцианатные, азидные группы, галогенангидридные остатки) делает потенциальное лекарство токсичным. Нелекарствоподобны также некоторые специфические группы и связки атомов, описать словами которые порой трудновато, но их суть понятна специалистам в области органической химии. Одно из таких зёрен увидел и склевал Юрг Цимерман, не так давно получивший из богатеньких ручонок Novartis заслуженную награду. Найдённый им родоначальник целого класса модных и нужных нынче ингибиторов протеинкиназ (которым, в смысле, ингибиторам, посвящено даже несколько сайтов) имеет смехотворную по нынешним меркам в плане сложности структуру, и является фениламинопиримидином. Как помнят те, кто внимательно читал мой опус об открытии восстанавливающего сексуальную гармонию вещества, дальнейшие модификации структуры лидера идут по принципу актуального нынче для простых белорусов поиска дешёвой виагры колбасы с посещением минимального количества магазинов. Займёмся шоппингом? Итак, наша первая потенциальная покупка - это даже не колбаса, а полуфабрикат, если угодно - фарш, из которого, какой бы умелой не была хозяйка, слепить котлеты можно только после определённых усилий. Этим фаршем послужил фениламинопиримидин, структура которого представлена ниже.

Задача подобного молекулярного шоппинга - улучшить свойства исходной молекулы, т.е. её активность и селективность, а также физико-химические свойства, позволяющие изготовить из неё действенное лекарство. Увеличение активности, напомню, означало для Novartis снижение концентрации, при которой блокируется активность протиенкиназы С (поскольку первоначально именно на это нацеливалась фирма). Увеличение селективности означало, что вещество при низких концентрациях не будет блокировать протекинкиназную активность большинства других ферментов, работа которых жизненна необходима организму. Путём молекулярной оптимизации, суть которой сводится к получению и исследованию соединений, родственных исходному, но с другими заместителями в различных частях молекулы, удалось установить, что введение бензамидной группировки (вместо пиррольного заместителя), особенно с пара-электроноакцепторным заместителем, сильно увеличивает активность по отношению к протеинкиназе С (т.е. уменьшает концентрацию вещества, при которой происходит снижение скорости работы фермента). В рамках нашего продуктового шоп-тура это означает, что мы наконец-таки наткнулись на колбасу хорошего качества по приемлемой цене. Однако вот незадача... Мы искали сыровяленую, а нашли - сырокопчёную... Протеинкиназа С, о которой я ещё скажу пару слов, хоть и являлась для того времени интересной мишенью, но к хроническому миелолейкозу никакого отношения не имела. Надо сказать, что и Novartis не ставил себе задачу поиска лекарства против ХМЛ. Считалось, что на таком лекарстве нельзя будет много заработать, так как число пациентов с этим недугом невелико. И лишь подключение ещё одной персоны придало поискам Юрга и его группы смысл.

Трудолюбивый Юрг, который ещё в детстве помогал своему отцу по хозяйству, продолжал экспериментировать над ингибиторами фениламинопиримидиновой структуры и нашёл, что введение метильного заместителя в положение 6 бензольного кольца практически приводит к потере способности ингибировать протеинкиназу С. Может, кто-нибудь сможет объяснить причину резкого изменения активности при введении малюююсенького заместителя? Казалось бы, зачем опять возвращаться к докторской, да ещё по цене мерседеса? Однако в мире медицинской химии всё не так просто. Активность против серин/треонинкиназы упала, зато появилась активность против тирозинкиназы под названием PDGF-R (platelet-derived growth factor recetor, рецептор фактора роста тромбоцитов). Фактор роста тромбоцитов регулирует ангиогенез, т.е. образование сосудов, что является ключевым фактором роста сOлидных опухолей, которым для поддержания роста требуется усиленный приток крови, поэтому пока наша докторская кажется не так плоха, как мы привыкли о ней думать. Но это, конечно, ещё не сервелат, если вы поняли второе дно моего тонкого колбасного юмора... :-). Как поняли, приём. Пока суть да шоппинг, Юрг решил всё-таки снизойти до того, чтобы проверить активность своей новой структуры на тирозинкиназах, родственных мутантному ферменту Bcr-Abl, в частности, на его вирусном аналоге v-Abl. И о чудо! Его докторская колбаса структура засветилась новыми красками!

Метильное замещённое оказалось прототипом нового класса биологически активных соединений - блокаторов Abl-киназ, но, как будущее лекарство, имело, помимо всех прочих, существенный недостаток. Оно было малорастворимым, что весьма затрудняло его применение. На самом деле, как я уже писал, из такой ситуёвины есть по меньшей мере два выхода. Первый - продолжать шоппинг, т.е. перебирать заместители, пока не получится нечто достаточно водорастворимое. Подход второй - попробовать сконструировать лекарство в виде суспензии или эмульсии или, на худой конец, раствора в неводном растворителе. По такому пути события, если вы помните, разворачивались при разработке лекарственной формы таксола. Юрг и его команда пошли по первому пути, присобачив к первоначальному соединению-лидеру метилпиперазиновый заместитель. А поскольку фениламины потенциально канцерогенны, то между атомом азота и бензольным кольцом решили встависть метиленовое звено. Так было получено соединение CGP 57148 (оно же STI571), которое in vitro ингибировало v-Abl в достаточно низких концентрациях (IC50=38 нМ) и было хорошо растворимо в воде (в виде соли).

CGP 57148. Он же STI571.

Вопросы принимаются. Продолжение следует.

novostinauki.ru

Диацилглицерол - это... Что такое Диацилглицерол?

Диацилглицерол

1-пальмитоил-2-олеоил-глицерол

Диацилглицерин, или диацилглицерол (DAG, diacylglycerol) — это глицерид, состоящий из двух жирных кислот, связанных с молекулой глицерина эфирными связями. Пример такого соединения, показан на рисунке — это диацилглицерол, состоящий из глицерина, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты. Диацилглицеролы могут иметь различные комбинации жирных кислот, связанных с С1 и С2 положениями.

Биологическое значение

В передаче сигнала диацилглицерол используется как вторичный посредник липидной природы и является продуктом гидролиза фосфоинозитолдифосфата (PIP2) ферментом фосфолипазой С (PLC), связанным с мембраной, который в этой же реакции образует инозитолтрифосфат (IP3).

Хотя инозитолтрифосфат перемещается в цитозоль, диацилглицерол остается связанным с плазматической мембраной ввиду ее гидрофобных свойств. Инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из гладкого эндоплазматического ретикулюма.

Диацилглицерол является активатором протеинкиназы С (PKC). Образование диацилглицерола в мембране облегчает транслокацию протеинкиназы С из цитозоля в плазматическую мембрану. Протеинкиназа С является Са-кальмодулинзависимой, однако диацилглицерол повышает её сродство к Са-кальмодулину, вызывая активацию при более низкой концентрации ионов кальция в цитоплазме.

Диацилглицерол является короткоживущим соединением, он может фосфорилироваться с образованием фосфатидной кислоты или расщепляться с образованием арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов.

Форболовые эфиры — вещества растительного происхождения, могут имитировать действие диацилглицерола, связывая и активируя протеинкиназу С. Форболовые эфиры в комбинации с ионами кальция стимулируют пролиферацию в культуре клеток. Форболовые эфиры называют «опухолевыми промоторами», так как они в комбинации с канцерогенами увеличивают частоту возникновения злокачественных опухолей.

Wikimedia Foundation. 2010.

Диацетилметан
Диаш

Смотреть что такое "Диацилглицерол" в других словарях:

Диацилглицерин — 1 пальмитоил 2 олеоил глицерин Диацилглицерин, или диацилглицерол (англ. DAG, diacylglycerol) это глицерид, состоящий из двух жирных кислот, связанных с молекулой глицерина эфирными связями. Пример такого соединения, показан на… … Википедия
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЛИПАЗ — мед. Липаза печени (КФ 3.1.1.3, липаза), липопротеин липаза (КФ 3.1.1.34) и лецитин холестерин ацилтрансфераза (КФ 2.3.1.43) существенно важны для регуляции содержания липидов плазмы. Липаза и липопротеин липаза функционируют на поверхности… … Справочник по болезням
Фосфолипиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы … Википедия
Протеинкиназа — Содержание 1 Тирозиновые протеинкиназы 1.1 Цитоплазматические протеинкиназы … Википедия
Свойства фосфолипидов — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… … Википедия
Протеинкиназы — Содержание 1 Тирозиновые протеинкиназы 1.1 Цитоплазматические протеинкиназы … Википедия
Фосфатиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… … Википедия
Фосфолипид — Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация фосфолипидов … Википедия
Мускариновый ацетилхолиновый рецептор — Ацетилхолиновый мускариновый рецептор (м холинорецептор) относится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G белки. Мухомор красный … Википедия
синапс — а; м. [греч. synapsis соединение, связь] Физиол. Область соприкосновения нервных клеток друг с другом или тканями, содержащими нервные клетки. ◁ Синапсический; синаптический, ая, ое. С ая зона. * * * синапс (от греч. sýnapsis соединение),… … Энциклопедический словарь

dic.academic.ru

Форбол — Википедия (с комментариями)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Общие Физические свойства Термические свойства Оптические свойства Классификация

Форбол
200x300px
Систематическоенаименование	(1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-тетрагидрокси-3-(гидроксиметил)-1,1,6,8-тетраметил-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-декагидро-5H-циклопропа[3,4]бензо[1,2-e]азулен-5-он
Хим. формула	C20h38O6
Молярная масса	364,44 г/моль
Плотность	1,415 г/см³
Т. плав.	250—251 °C
Т. кип.'	572 °C при 760 мм рт. ст.
Т. всп.	313,8 °C
Показатель преломления	1,648
Рег. номер CAS	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
PubChem	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
Рег. номер EINECS	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
SMILES	[http://chemapps.stolaf.edu/jmol/jmol.php?model=%3Cstrong%20class%3D%22error%22%3E%3Cspan%20class%3D%22scribunto-error%22%20id%3D%22mw-scribunto-error-15%22%3E%D0%9E%D1%88%D0%B8%D0%B1%D0%BA%D0%B0%20Lua%3A%20callParserFunction%3A%20function%20%26quot%3B%23property%26quot%3B%20was%20not%20found.%3C%2Fspan%3E%3C%2Fstrong%3E Ошибка Lua: callParserFunction: function "#property" was not found.]
InChI	[http://chemapps.stolaf.edu/jmol/jmol.php?&model=InChI=%3Cstrong%20class%3D%22error%22%3E%3Cspan%20class%3D%22scribunto-error%22%20id%3D%22mw-scribunto-error-18%22%3E%D0%9E%D1%88%D0%B8%D0%B1%D0%BA%D0%B0%20Lua%3A%20callParserFunction%3A%20function%20%26quot%3B%23property%26quot%3B%20was%20not%20found.%3C%2Fspan%3E%3C%2Fstrong%3E Ошибка Lua: callParserFunction: function "#property" was not found.] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=search&db=pccompound&term=%22%3Cstrong%20class%3D%22error%22%3E%3Cspan%20class%3D%22scribunto-error%22%20id%3D%22mw-scribunto-error-21%22%3E%D0%9E%D1%88%D0%B8%D0%B1%D0%BA%D0%B0%20Lua%3A%20callParserFunction%3A%20function%20%26quot%3B%23property%26quot%3B%20was%20not%20found.%3C%2Fspan%3E%3C%2Fstrong%3E%22%5BInChIKey%5D Ошибка Lua: callParserFunction: function "#property" was not found.]
Кодекс Алиментариус	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
RTECS	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
ChEBI	CHEBI:8116
ChemSpider	Ошибка Lua в Модуль:Wikidata на строке 170: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Форбол — химическое соединение натурального, растительного происхождения. Является элементом тиглиана, который входит в семейство дитерпенов. Форбол был впервые выделен в 1934 году в качестве продукта гидролиза кротонового масла, которое получают из семян кротона слабительного (Croton tiglium)[1][2][3][4][5]. Структура форбола была определена в 1967 году[6][7]. Форбол был идентифицирован в качестве активного компонента высокотоксичного тропического манцинеллового дерева (Hippomane mancinella)[8]. Очень хорошо растворим в большинстве полярных органических растворителях, а также в воде. Это приводит к дополнительному риску получения химических ожогов от манцинеллового дерева во время дождя, когда стекающая вода может попасть на кожу.

Различные сложные эфиры форбола имеют важные биологические свойства, наиболее заметным из которых является способность действовать в качестве опухолевых промоторов через активацию протеинкиназы C[9]. Они имитируют действие диацилглицеринов, производных глицерина, в которых две гидроксильные группы вступают в реакцию с жирными кислотами с образованием сложных эфиров. Наиболее распространённым форболовым эфиром является 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат[en] (ТФА), также называемый как форбол-12-миристат-13-ацетат (ФМА), который используют в качестве биомедицинского исследовательского инструмента в моделях канцерогенеза . ТФА, вместе с иономицином[en], могут также быть использованы в качестве стимуляторов Т-клеток для активации, пролиферации и производства цитокинов, и используются в протоколах для внутриклеточного окрашивания этих цитокинов[10].

Полный синтез

Представлены отчёты о полном синтезе форбола[11][12][13].

Напишите отзыв о статье "Форбол"

Примечания

↑ Bonifaz Flaschenträger и Rudolf v. Wolffersdorff Über den Giftstoff des Crotonöles. 1. Die Säuren des Crotonöles (нем.) // Helvetica Chimica Acta. — 1934. — Т. 17, № 1. — С. 1444–1452. — DOI:[//dx.doi.org/10.1002%2Fhlca.193401701179 10.1002/hlca.193401701179].
↑ Bonifaz Flaschenträger и Georg Wigner Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse (нем.) // Helvetica Chimica Acta. — 1942. — Т. 25, № 3. — С. 569–581. — DOI:[//dx.doi.org/10.1002%2Fhlca.19420250315 10.1002/hlca.19420250315].
↑ Thomas Kauffmann, Horst Neumann и Karl Lenhardt Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols (нем.) // Chemische Berichte. — 1959. — Т. 92, № 8. — С. 1715–1726. — DOI:[//dx.doi.org/10.1002%2Fcber.19590920802 10.1002/cber.19590920802].
↑ Thomas Kauffmann, Adolf Eisinger, Wolfgang Jasching и Karl Lenhardt Zur Konstitution des Phorbols, II. Über die α-Glykolgruppe des Phorbols (нем.) // Chemische Berichte. — 1959. — Т. 92, № 8. — С. 1727–1738. — DOI:[//dx.doi.org/10.1002%2Fcber.19590920803 10.1002/cber.19590920803].
↑ Shin-Shyong Tseng, Benjamin L. Van Duuren и Jerome J. Solomon Synthesis of 4a.alpha.-phorbol 9-myristate 9a-acetate and related esters (англ.) // J. Org. Chem. — 1977. — Т. 42, № 33. — С. 3645–3649. — DOI:[//dx.doi.org/10.1021%2Fjo00443a002 10.1021/jo00443a002].
↑ E. Hecker, H. Bartsch, H. Bresch, M. Gschwendt, B. Härle, G. Kreibich, H. Kubinyi, H.U. Schairer, Ch.v. Szczepanski и H.W. Thielmann Structure and stereochemistry of the tetracyclic diterpene phorbol from croton tiglium L. (англ.) // Tetrahedron Letters. — 1967. — Т. 8, № 33. — С. 3165–3170. — DOI:[//dx.doi.org/10.1016%2FS0040-4039%2801%2989890-7 10.1016/S0040-4039(01)89890-7].
↑ Roger C. Pettersen, George Ferguson, L. Crombie, M. L. Games и D. J. Pointer The structure and stereochemistry of phorbol, diterpene parent of co-carcinogens of croton oil (англ.) // Chem. Commun. (London). — 1967. — Т. 1967, № 14. — С. 716–717. — DOI:[//dx.doi.org/10.1039%2FC19670000716 10.1039/C19670000716].
↑ W. Adolf и E. Hecker On the active principles of the spurge family, X. Skin irritants, cocarcinogens, and cryptic cocarcinogens from the latex of the manchineel tree (англ.) // J. Nat. Prod. — 1984. — № 47. — С. 482–496. — PMID 6481361.
↑ Peter M. Blumberg Protein kinase C as the receptor for the phorbol ester tumor promoters: sixth Rhoads memorial award lecture (англ.) // Cancer Res. — 1988. — Т. 48, № 1. — С. 1–8. — PMID 3275491.
↑ [http://www.ebioscience.com/resources/best-protocols/flow-cytometry/flow-cytometry-intracellular-staining-quick-guide.htm Cytokine Stimulation Protocols] (англ.). eBioscience, Inc. Проверено 17 октября 2016.
↑ Paul A. Wender, Hiroshi Kogen, Hee Yoon Lee, John D. MungerJr., Robert S. Wilhelm и Peter D. Williams Studies on tumor promoters. 8. The synthesis of phorbol (англ.) // J. Am. Chem. Soc. — 1989. — Т. 111, № 24. — С. 8957–8958. — DOI:[//dx.doi.org/10.1021%2Fja00206a050 10.1021/ja00206a050].
↑ Paul A. Wender, Kenneth D. Rice и Mark E. Schnute The First Formal Asymmetric Synthesis of Phorbol (англ.) // J. Am. Chem. Soc. — 1997. — Т. 119, № 33. — С. 7897–7898. — DOI:[//dx.doi.org/10.1021%2Fja9706256 10.1021/ja9706256].
↑ Shuhei Kawamura, Hang Chu, Jakob Felding и Phil S. Baran Nineteen-step total synthesis of (+)-phorbol (англ.) // Nature. — 2016. — Т. 532. — С. 90–93. — DOI:[//dx.doi.org/10.1038%2Fnature17153 10.1038/nature17153].

Отрывок, характеризующий Форбол

– Ну, может не совсем... Но в твоём понятии – это русские. Просто тогда нас было больше и всё было разнообразнее – и наша земля, и язык, и жизнь... Давно это было... – А как же в книжке говорится, что вы были ирландцы и шотландцы?!.. Или это опять всё неправда? – Ну, почему – неправда? Это ведь то же самое, просто мой отец прибыл из «тёплой» Руси, чтобы стать владетелем того «островного» стана, потому, что там войны никак не кончались, а он был прекрасным воином, вот они и попросили его. Но я всегда тосковала по «своей» Руси... Мне всегда на тех островах было холодно... – А могу ли я вас спросить, как вы по-настоящему погибли? Если это вас не ранит, конечно. Во всех книжках про это по-разному написано, а мне бы очень хотелось знать, как по-настоящему было... – Я его тело морю отдала, у них так принято было... А сама домой пошла... Только не дошла никогда... Сил не хватило. Так хотелось солнце наше увидеть, но не смогла... А может Тристан «не отпустил»... – А как же в книгах говорят, что вы вместе умерли, или что вы убили себя? – Не знаю, Светлая, не я эти книги писала... А люди всегда любили сказы друг другу сказывать, особенно красивые. Вот и приукрашивали, чтобы больше душу бередили... А я сама умерла через много лет, не прерывая жизни. Запрещено это было. – Вам, наверное, очень грустно было так далеко от дома находиться? – Да, как тебе сказать... Сперва, даже интересно было, пока мама была жива. А когда умерла она – весь мир для меня померк... Слишком мала я была тогда. А отца своего никогда не любила. Он войной лишь жил, даже я для него цену имела только ту, что на меня выменять можно было, замуж выдав... Он был воином до мозга костей. И умер таким. А я всегда домой вернуться мечтала. Даже сны видела... Но не удалось. – А хотите, мы вас к Тристану отведём? Сперва покажем, как, а потом вы уже сама ходить будете. Это просто... – надеясь в душе, что она согласится, предложила я. Мне очень хотелось увидеть «полностью» всю эту легенду, раз уж появилась такая возможность, и хоть было чуточку совестно, но я решила на этот раз не слушать свой сильно возмущавшийся «внутренний голос», а попробовать как-то убедить Изольду «прогуляться» на нижний «этаж» и отыскать там для неё её Тристана. Я и правда очень любила эту «холодную» северную легенду. Она покорила моё сердце с той же самой минуты, как только попалась мне в руки. Счастье в ней было такое мимолётное, а грусти так много!.. Вообще-то, как и сказала Изольда – добавили туда, видимо, немало, потому что душу это и вправду зацепляло очень сильно. А может, так оно и было?.. Кто же мог это по-настоящему знать?.. Ведь те, которые всё это видели, уже давным-давно не жили. Вот потому-то мне так сильно и захотелось воспользоваться этим, наверняка единственным случаем и узнать, как же всё было на самом деле... Изольда сидела тихо, о чём-то задумавшись, как бы не решаясь воспользоваться этим единственным, так неожиданно представившимся ей случаем, и увидеться с тем, кого так надолго разъединила с ней судьба... – Не знаю... Нужно ли теперь всё это... Может быть просто оставить так? – растерянно прошептала Изольда. – Ранит это сильно... Не ошибиться бы... Меня невероятно удивила такая её боязнь! Это было первый раз с того дня, когда я впервые заговорила с умершими, чтобы кто-то отказывался поговорить или увидеться с тем, кого когда-то так сильно и трагически любил... – Пожалуйста, пойдёмте! Я знаю, что потом вы будете жалеть! Мы просто покажем вам, как это делать, а если вы не захотите, то и не будете больше туда ходить. Но у вас должен оставаться выбор. Человек должен иметь право выбирать сам, правда, ведь? Наконец-то она кивнула: – Ну, что ж, пойдём, Светлая. Ты права, я не должна прятаться за «спиной невозможного», это трусость. А трусов у нас никогда не любили. Да и не была я никогда одной из них... Я показала ей свою защиту и, к моему величайшему удивлению, она сделала это очень легко, даже не задумываясь. Я очень обрадовалась, так как это сильно облегчало наш «поход». – Ну что, готовы?.. – видимо, чтобы её подбодрить, весело улыбнулась Стелла. Мы окунулись в сверкающую мглу и, через несколько коротких секунд, уже «плыли» по серебристой дорожке Астрального уровня... – Здесь очень красиво...– прошептала Изольда, – но я видела его в другом, не таком светлом месте... – Это тоже здесь... Только чуточку ниже, – успокоила её я. – Вот увидите, сейчас мы его найдём. Мы «проскользнули» чуть глубже, и я уже готова была увидеть обычную «жутко-гнетущую» нижнеастральную реальность, но, к моему удивлению, ничего похожего не произошло... Мы попали в довольно таки приятный, но, правда, очень хмурый и какой-то печальный, пейзаж. О каменистый берег тёмно-синего моря плескались тяжёлые, мутные волны... Лениво «гонясь» одна за другой, они «стукались» о берег и нехотя, медленно, возвращались обратно, таща за собой серый песок и мелкие, чёрные, блестящие камушки. Дальше виднелась величественная, огромная, тёмно-зелёная гора, вершина которой застенчиво пряталась за серыми, набухшими облаками. Небо было тяжёлым, но не пугающим, полностью укрытым серыми, облаками. По берегу местами росли скупые карликовые кустики каких-то незнакомых растений. Опять же – пейзаж был хмурым, но достаточно «нормальным», во всяком случае, напоминал один из тех, который можно было увидеть на земле в дождливый, очень пасмурный день... И того «кричащего ужаса», как остальные, виденные нами на этом «этаже» места, он нам не внушал...

o-ili-v.ru