Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты. Метиловый эфир изовалериановой кислоты

Способ получения метилового эфира изовалериановой кислоты

зобретение относится к области каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата "Валидол". Способ заключается во взаимодействии изобутилена с монооксидом углерода и ментолом без использования растворителя в присутствии каталитической системы PdCl2 +PPh4 + n - Ch4C6h5SO3H в соотношении 1:3-6:10-14 при температуре 80-120°С и давлении 10-25 атм. Производительность увеличивается по сравнению с прототипом в два раза. Катализатор может быть выделен из реакционной смеси и использован повторно без снижения активности.

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(56) ПатентРеспублики Казахстан Не 273,кл. С 07 С 69/22,С 07 С 67/38, 1993(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОЛВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ(5 7) Изобретение относится к области каталитической органической химии И может найти применение в фармацевтической промышленности для получениязаключается во взаимодействии изобутилена с монооксидом углерода И ментолом без использования растворителя в присутствии каталитической системы Рс 1 С 12 РР 113 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Нв соотношении 113-611014 при температуре 80-120 С И давлении 10-25 атм. Производительность увеличивается по сравнению с прототипом в два раза. Катализатор может быть выделен из реакционной смеси И использован повторно без снижения активности.Изобретение относится к области каталитической органической химии И может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного препарата Валидол, который представляет собой 25-3 0 раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалерат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом. Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадиИнь 1 м окислением изоамилового спирта,выделяемого из сивушных масел (Кислота изовалериановая ТУ-6-10-815-82). Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обуславливает высокое содержание в ней различных примесей, в том числе оптически активных веществ. Это ухудшает качество ментилизовалерата, атакже конечного лекарственного препарата (валидол).Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроэтерификации алкенов монооксидом углеродаи спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот. Описан способ получения ментилизовалерата реакцией гидрокарбал коксилирования изобутилена монооксидом углерода в присутствии ментола И Р 1 С 12 (РР 113)2 Эльман А.Р. и др. Химико-фармацевтическийжурнал, 1990,.ТГ 9 3,с.47-49). В этом способе гидроэтерификацию изобутилена проводят при температуре 130 С и давлении 44 атм, с Использованием синтез-газа (РСО/Рн 1) в присутствии Рс 1 С 12 (РРЬЗ), И десятикратного избытка трифенилфосфина в растворе дИоксан ксилол 3 1 (объемное соотношение). Выход продуктаза 22 часа составляет 62. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода И ментолом (патент Республики КазахстанЛ 9273,кл. С 07 С 69/22, С 07 С 67/38,1993). Процесс проводят при температуре 90-100 С и давлении 9-30 атм, с использованием синтез-газа (РСО/Рн 1) в присутствии каталитической системы Рс 1(ОАс)2 РР 113 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в соотношении 16-8 2-6 в растворе 11 ксилола. Выход продуктаза 3,5-5,5 часа 45,0-99,7 производительность 27,3 моль/г-ат.Рс 1 час. Существенными недостатками этого способа являются низкая активность катализатора, применение растворителя, что усложняет процесс И ухудшает качество продукта, отсутствие возможности выделенияИ повторного использования катализатора (однократное использование каталитической системы),использование труднодоступного Р 1(ОАс)2 в Качестве компонента каталитическои системы, применение синтез-газа, использование стеклянного реактора, что затрудняет возможность практической реализации процесса.Предлагаемый способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты позволяет увеличить активность (производительность) катализатора,упростить способ получения ментилизвалерата путем отказа от применения растворителя, обеспечивает возможность повторного использования катализатора,применять более доступный Р 1 С 12 в качестве компонента каталитическои системы и проводить синтез непосредственно в стальном автоклаве.Это достигается тем, что в способе получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействие изобутилена с монооксидом углерода и ментолом проводят в присутствии каталитической системы РбС 12 РР 113 п - СНЗСЬН, ЗОЗН при соотношении 1 23-6 10-14 и реакцию проводят при температуре 80120 С и давлении 10-26 атм, в автоклаве из нержавеющей стали. Реакция осуществляется по следующей схемеКатализатор, осевший на дно реактора после завершения синтеза, может сыть повторно использован путем его отделения отреакционной смеси и добавления 3 0-40 исходных количеств РРЬЗ и п - СНЗСФН 4 ЗОЗН.При использовании соотношений компонентов каталитической системы РйС 12 РР 113 п-СНЗСЬНОЗН иных, чем 1 3-6 10-14, наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора. При температуре 8 ОС снижается скорость реакции, а при температурах 120 С имеет место понижение выхода продукта из-за дестабилизации каталитического комплекса. При давлениях 10 атм. наблюдается снижение скорости реакции, аувеличение давления 25 атм, вызывает торможение процесса вследствие разрушения катализатора с выделением палладиевой черни.Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 мл с мешалкой помещают 18,5 мг (О,000105 моль) РбС 12,137,5 мг (0,00052 моль) РР 113 ,216,7 мг (О,00126 моль) пСНЗСФНАЗЗОЗН, 53 О 0,0 мг (0,О 339 моль) ментолаи 2670,0 мг (0,О 47 моль) изобутилена. Реактор помещают в автоклав, создают давление монооксида углерода 20 атм. и при температуре 100 С перемешивают реакционную смесь 5,5 часов. После этого выключают обогрев и перемешивание, автоклав охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение нескольких часов. Затем из реактора сливают реакционную смесь, анализируют ее методом газо-жидкостной хроматографии(ГЖХ) и выделяют ментилизовалерат вакуумной перегонкой. Получают 8,1 г (99,5) ментилизовалератаАнализ продуктов реакции методом ГЖХ проводят на храматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм содержит хромосорб Ш (60-80 меш) с 3 Н 3 РО 4 пропитанный 10 полиэтиленгликольадипината шиш 250 С, тю 140 С, расход газа-носителя(гелий) составляет 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалерата определяют методом внутреннего стандарта (ментол).Надне реактора остается смолистый остаток, который содержит компоненты каталитической системы - РС 12,РР 113 и 11 - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в количествах, соответственно,не менее 99, 60 и 60 от исходных. Каталитическая система в виде смолистого остатка может быть повторно использована в следующих синтезах после добавления РР 113 и п - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в количествах 30-40 отисходных(примеры 2-9 табл.2). Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия не наблюдается.Пример 2. В стеклянный реактор с каталитическим комплексом в виде смолистого остатка предыдущего опыта помещают 55,0 мг РР 113 , 86,7 мг 11 СНЗСЬНАЗЗОЗН, 53 О 0,0 мг ментолаи 2670,0 мгизобутилена и реакцию проводят в среде монооксида углерода при всех условиях, аналогичных примеру 1 . Продолжительность перемешивания 5,5 ч. Получают ментилизовалерат с выходом 98,0.Каталитический комплекс в виде смолистого остатка на дне реактора используют для синтеза в следующем примере.Аналогично предыдущему примеру ведут процесс в примерах 3-9 (таблица 2).Пример 10. Реакцию проводят непосредственно в металлическом автоклаве (материал - сталь марки Х 1 8 Н 1 ОТ), используя загрузки реагентов и условия синтеза, приведенные в примера 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,0.Каталитический комплекс и виде смолистого остатка на дне автоклава может быть использован в повторных синтезах.Пример 1 1 . Реакцию проводят при температуре 80 С,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 49,2.Пример 12. Реакцию проводят при температуре 120 С,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 95,0.Пример 13. Реакцию проводят при давлении 10 атм., используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,5.Пример 14. Реакцию проводят при давлении 25 атм.,используя загрузки реагентов и все другие условия,аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 94,2.5 Пример 15. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы РдС 12 РРЬЗ п - СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН, равном 13 12, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 32,3. Пример 16. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы РдС 12 РРЬЗ п - СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН, равном 16 12, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходам 99,5 . Пример 17. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы Р 1 С 12 РР 113 п- СНЗСЬН 4 ЗОЗН, равном 15 10, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 99,5,Пример 18. Реакцию проводят при соотношении компонентов каталитической системы Рс 1 С 12 РР 113 п - СН 3 С 6 Н 4 О 3 Нравном 125214, используя загрузки реагентов и все другие условия, аналогичные примеру 1. Получают ментилизовалерат с выходом 98,3. Результаты примеров 1 и 10-18 сведены в таблицу 1,которая показывает, что активность катализатора (производительность) значительно выше, чем в прототипе. Кроме того,реакцию можно проводить в среде ментола без использования растворителя непосредственно в металлическом автоклаве. Результаты примеров 1-9 сведены в таблицу 2, которая показывает, что катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен, может быть легко отделен от продукта6 реакции и девятикратно использован без существенной потери активности. При дальнейшем использовании наблюдается частичная его дезактивация, что вызывает снижение производительности.Использование предлагаемого способа получения ментилизовалерата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества значительно повышается активность катализатора замена Р 1(ОАс)2 на более доступный для промь 1 Шленного применения РС 12 и синтез-газа на монооксид углерода значительно удешевляет и упрощает процесс в условиях синтеза катализатор стабилен, может быть легко отделен от продукта реакции и использован повторно (не менее девяти раз), что позволяет сократить расход катализатора возможность проведения реакции без растворителя, а такие непосредственно в стальном автоклаве,позволяет упростить процесс и повысить качество конечного продукта и препарата.Способ получения, ментилового эфира изовалериановой кислоты, заключающимся во взаимодействии изобутилена с монооксидом углерода и ментолом в присутствии каталитической системы, состоящей из соединения палладия, трифенилфосфина и п-толуолсульфокислоты, отличающийся тем, что используют каталитическую систему, содержащую хлористый палладий, трифенилфосфин и п-толуолсульфокислоту при соотношении 13-610-14 и процесс ведут при температуре 80-120 С и давлении 1 О-25 атм.Сравнение предлагаемого способа с прототипоммольные соотношения компонентов каталитическойчае предлагаемого способа РЫС 2Выход Производительность катализатора, Устоич и вость продукта, моль продукта катализатора г-атРа-часСоставитель А.К. Джандарбекова ВерсткаМП КРИЦ, исполнитель С.С. Вышкварко Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова

<a href="http://kzpatents.com/4-757-sposob-polucheniya-metilovogo-efira-izovalerianovojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения метилового эфира изовалериановой кислоты</a>

kzpatents.com

Применение

наружно, как болеутоляющее, антисептическое; для ингаляций и смазывания при заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5 – 5% спиртовых и масляных растворов.; внутрь в сердечных препаратах. Выпускается в виде настоев, в растворах

Формы выпуска

Субстанции для производства лекарственных форм. Ментол входит в состав мазей, аэрозолей, спиртовых растворов 1 %, 2% и вместе с другими ингредиентами, в состав карандашей, применяемых при мигрени, насморке.

Валидол Validolum (ЛН) Validol (МНН)

Это 25% - 30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты

Получение

Получают реакцией этерификации из ментола и изовалериановой кислоты

HCl сух.

- h3O

метиловый эфир

изовалериановрй кислоты

В ментиловом эфире изовалериановой кислоты растворяют рассчитанное количество ментола и выделяют валидол.

Описание

бесцветная прозрачная маслянистая жидкость с запахом ментола. Не растворим в воде, легко растворим в спирте.

Подлинность

1. ФС метод ГЖХ идентификация компонентов

2. ГФ Х Реакция на ментол с ванилином в к. h3SО4

3. Реакция кислотного гидролиза (гидролитического разложения) по сложно-эфирной группе – выделяется изовалериановая кислота (характерный запах).

4. При взбалтывании с водой образуется устойчивая эмульсия.

5. плотность (пикнометром).

Чистота

Прозрачность, цветность и кислотность спиртового раствора. 50% спиртовой раствор валидола должен быть бесцветным, прозрачным и иметь реакцию среды, близкую к нейтральной.

Кислотность определяется визуально с индикатором фенолфталеином, который не даёт розовой окраски в анализируемом растворе, оно должно появиться только после добавления не более 0,1 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида.

Сухой остаток - путём выпаривания навески ЛВ на водяной бане, не должен превышать1%..
Посторонние примеси определяют методом ГЖХ.

Предельное содержание специфических примесей и других неидентифицированных примесей ментена – 1, ментена – 2, ментена – 3, которое устанавливается методом ГЖХ (не более 6%).

Количественное определение

определяют содержание ментилового эфира изовалериановой кислоты.

По ГФ X метод алкалиметрии, обратное титрование. Основан на гидролитическом разложении эфира по сложно-эфирной связи в присутствии избытка титрованного спиртового раствора КОН (кипятят 5 часов с обратным холодильником). Образуется спирт – ментол и соль изовалериановой кислоты. Остаток щёлочи определяют ацидиметрически – титруют хлороводородной кислотой по индикатору фенолфталеину до обесцвечивания.

С% =(V КОН·К - V HCI·К ) ·TКОН · 100%

Параллельно проводят контрольный опыт. Эфира должно быть в препарате от 68,5 до 75%.

ФС на валидол рекомендует использовать метод ГЖХ как более современный, позволяющий идентифицировать компоненты валидола, установить качественный и количественный состав примесей, провести количественное определение эфиров. Согласно ФС, в препарате содержится 52,7 – 55,7% ментилового эфира изовалериановой кислоты и 17,4 – 18,9% ментилового эфира 2-метилмасляной кислоты. Метод используется также и для количественного определения валидола в таблетках.

Метод ГЖХ позволяет определять обе составные части валидола.

Основан на распределении веществ между подвижной и неподвижной фазами. Прибор ГЖХ-хроматограф. Колонка заполнена сорбентом, смоченным - полиэтиленгликолем и является неподвижной фазой. Подвижная фаза - азот или гелий. Вещество вводится в колонку в виде паров, для этого его нагревают до 230 оС. При прохождении компонентов по колонке, происходит их регистрация детектором, затем записывается хроматограмма.

Площадь (S) пика прямо пропорциональна количеству вещества, т.е. площадь всех пиков принимается за 100%.

S пика ментола ·100%

%ментола =

Σ S пиков

Подобно рассчитывается и содержание ментиловогo эфира изовалериановой кислоты

studfiles.net

Изовалериановая кислота метиловый Эфир - Справочник химика 21

Предложите схему превращения метилового эфира изовалериановой (3-метилбутановой) кислоты в этиловый эфир валина, используя только неорганические реагенты. Напишите уравнения соответствующих реакций. [c.155]

Выбор между тремя структурами был сделан на основании отношения метилового эфира тетрагидроэйпарина (XXVII) к гидролизу концентрированным раствором едкого кали при 290°. В продуктах реакции была найдена изовалериановая кислота, что может быть объяснено следующей реакцией [c.51]

Изовалериановая (3-метилбутановая) кислота (СН,),СНСН,СООН. Содержится в значительных количествах в корнях и корневищах валерианы и придает им своеобразный запах. Применяется для получения бромизовала (см. 8.1.4.4) и метилового эфира изовалериано-вой кислоты, входящего в состав валидола (см. 18.2). [c.276]

Как и следовало ожидать, эфиры кислот нормального строения гидролизуются быстрее соответствующих эфиров, образованных кислотами с разветвленной цепьюпричем с ростом длины цепи относительное различие увеличивается. Так, отношение констант скорости гидролиза метиловых эфиров масляной и изомасля ной кислот составляет 1,2 валериановой и изовалериановой —3,3 капроновой и а, а-ди-метилмасляной—10,3. [c.53]

При метоксикарбонилировании изобутилена преимущественно образуется метиловый эфир изовалериановой кислоты и лишь в весьма незначительном количестве (1,5—1%) — метиловый эфир пивалевой кислоты. [c.193]

При нагревании этилацетата в присутствии этилата натрия получается ацетоуксусный эфир (конденсация Клайзена). Что получится в этих же условиях из следующих сложных эфиров а) этил-пропионат б) метиловый эфир изовалериановой кислоты в) изопропиловый эфир масляной кислоты [c.88]

Корзинки растения содержат камилловое, или, как его называют, ромашковое эфирное масло,. Выход масла для растений СССР 0,15%. Масло имеет темносиний цвет и константы D 0,93 ад -Ь15° к. ч. 9 — 50 эф. ч. 3 — 33 эф. ч. п. ац. 117—155 темп, застывания масла 0°. В составе масла найдены парафины с формулой СавНео и СзоНез- кроме того метиловый эфир умбеллиферона (герниарин), азулен, каприловая, нониловая, изовалериановая кислоты. [c.89]

При перегонке с водяным паром 1300 кг готового формозского и черного чая стандартного качества с последующим извлечением из погонных вод эфиром и фракционированной перегонки полученной эфирной вытяжки К. Jamaшoto и К- Ио [338] получили 32 г кислоты, 8,3 г фенолов, 0,5 г основных веществ, 36,4 г альдегидов и 173,2 г нейтрального эфирного масла. В составе кислотной части найдены пропионовая, пальмитиновая, капроновая и изовалериановая кислоты Далее были найдены эфиры капроновой, каприновой и в небольшом количестве салициловой кислоты с метиловым спиртом. Из фенолов установлены р-, о- и т-крезолы. Затем идентифицированы хинолин, изовалерианбутиловый альдегид, каприновый альдегид и бензальдегид. [c.281]

chem21.info

Валериановая кислота метиловый эфир - Справочник химика 21

Гексиловый эфир уксусной кислоты Метиловый эфир валериановой кислоты Метиловый эфир капроновой кислоты Метиловый эфир масляной кислоты Метиловый эфир изо-масляной кислоты Метиловый эфир пропионовой кислоты Метиловый эфир уксусной кислоты Пропиловый эфир масляной кислоты изо-Пропиловый эфир масляной кислоты Пропиловый эфир пропионовой кислоты изо-Пропиловый эфир пропионовой кислоты Пропиловый эфир уксусной кислоты ыэо-Пропиловый эфир уксусной кислоты Этиловый эфир каприновой кислоты Этиловый эфир капроновой кислоты Этиловый эфир масляной кислоты Этиловый эфир муравьиной кислоты Этиловый эфир пропионовой кислоты Этиловый эфир уксусной кислоты [c.703] Метиловый эфир акриловой кислоты Метиловый эфир валериановой [c.493]

Метиловый эфир валериановой кислоты. ............. [c.736]

Конечный продукт — метиловый эфир валериановой кислоты. [c.177]

Метиловый эфир а-бром-изо-валериановой кислоты [c.314]

Метиловый эфир валериановой кислоты [c.314]

Метиловый эфир изо-валериановой кислоты [c.314]

Наряду с целевым продуктом в продуктах электролиза обнаружены формальдегид, метиловый эфир валериановой кислоты, [c.186]

Как и в случае масс-спектров жирных кислот, в спектрах их метиловых эфиров минимальный пик молекулярных ионов характерен для эфира кислоты с пятью углеродными атомами (метиловый эфир валериановой кислоты) относительное содержание молекулярных ионов увеличивается с увеличением молекулярного веса метиловых эфиров карбоновых кислот нормального строения. Если относительное содержание молекулярных ионов отнести к единице давления образца, то максимум будет соответствовать сложному эфиру кислоты с 17 углеродными атомами [1754]. [c.392]

При фотохимическом хлорировании масляной кислоты, ее хлорангидрида, нитрила и метилового эфира замещение происходит преимущественно в Р-положение [9]. У хлорангидрида валериановой кислоты замещается главным образом у-положение, а у хлорангидрида капроновой — б-поло-жение [10]. [c.531]

Метиловый эфир валериановой кислоты Метиловый эфир изомасляной кислоты Метиловый эфир капроновой кислоты Метиловый эфир масляной кислоты Метиловый эфир пропионовой кислоты Пентилбутират [c.672]

Метиловой эфир антраниловой кислоты Метиловый эфир бензойной кислоты Метиловый эфир валериановой кислоты [c.286]

Метилнитрофос (0,0-диметил-4-нит-ро-З-метилфенилтиофосфат) Метиловый эфир акриловой кислоты Метиловый эфир валериановой кислоты [c.81]

Метилвалерат (метиловый эфир валериановой кислоты) 116,16 1 — —. АУ [c.477]

В состав масла входят а-пинен, алло- и от/70 с-р-фаранезены, -бисаболен, а-куркумен, (-)-линалоол, гераниол, нерол, а-терпинеол, неролидол, фитол, бензиловый спирт, 2-фе-нилэтанол, метилгептенон, -крезол, эвгенол, изоэвгенол, сафрол, изосафрол, метиловый эфир л-крезола, фенолы неустановленного строения, геранил-, бензил- и -крезил-ацетаты, метил- и бензилбензоаты, метилсалицилат, метилантранилат, муравьиная, уксусная, валериановая, бензойная и салициловая кислоты и другие компоненты. [c.199]

Полиоксиатиленгликолевые эфиры нонилфенола с п= 4, 10, 13, а также метиловые эфиры полиэти-ленгликолевых эфиров валериановой и капроновой кислот (1) [c.280]

Состав жижки (табл 3 1) зависит от породы переугливае мой древесины, ее влажности и условий ведения процесса В ней содержатся кислоты муравьиная, уксусная, пропионо вая, масляная, валериановая и др, спирты метиловый, пропи ловый, аллиловый и др, кетоны ацетон, метплэтилкетон, ме тилпропилкетон, метилбутилкетон и др, альдегиды формальде гид, ацетальдегид, фурфурол и др, метиловые эфиры уксусной и других кислот, фенолы, эфиры фенолов и многие другие сое динения [c.51]

Переработка смоляных масел Древесно смоляные масла, получаемые при перегонке отстойных смол, содержат 50—60 % фенотов, 20—30 % нейтрапьных веществ и 5—15 % кислот В со став фенолов входят в основном креозолы, ксиленолы, свобод ные многоатомные фенолы и их неполные метиловые эфиры Нейтрачьные вещества состоят из циклических альдегидов, кетонов и спиртов, полных эфиров фенолов и углеводородов В со ставе кислот найдены уксусная, пропионовая, масляная, изо-валериановая, капроновая, энантовая, пальмитиновая и другие высшие кислоты [c.165]

В противоположность этому каталитическое хлорирование с использованием различных источников галогенов приводит в большинстве случаев к образованию а-замещенных. Например, при фотохлорировании метилового эфира н-валериановой кислоты образуется 71% 3- и 29% у-монохлорпроизвод-ного [334]. Аналогично хлорангидрид н-валериановой кислоты дает соответственно 65%) и 30 о р- и у-монохлоридов и только 5% а-изомера. Такое же положение имеет место в случае фотохлорирования с использованием хлористого сульфурила [336, 337]. [c.289]

Метиловые эфиры органических кислот могут быть получены также путем пиролиза их тетраметиламмониевых солей, который проводится в нагретой камере устройства для ввода пробы [29]. Тетраметиламмониевые соли кислот рекомендуется получать или титрованием раствора кислот в метаноле раствором К(СНз)40Н или методом ионного обмена [30]. Пиролиз тетраметиламмониевых солей анализируемых кислот проводится в испарителе при 330—365° С. Выход эфиров уксусной, масляной, валериановой, каприловой, лауриновой, миркетиновой, пальмитиновой, бензойной, коричной, левулиновой, гликолевой и молочной кислот составляет 86—99%. Эфиры двухоснов-. ных кислот (щавелевой, молочной, яблочной и лимонной) в этих условиях не образуются. Показано, что выход эфиров при пиролизе тетраметиламмониевых солей понижается при величинах пробы, меньших 0,05 мг. Метод может быть рекомендован для качественного и полуколичествен-ного анализов (когда не требуется достижения высокой точности). [c.64]

Для перегруппировки 27 г додецена-6 его нагревали в автоклаве с 2 мл эфирата три.этилалюминня в течение 20 час. при 240°. Затем разлагали водой и кислотой. Исходное количество вещества было полностью возвращено и даже не изменилась первоначальная температура кипения (92° при 13 мм рт. ст.). Озонирование и последующая обработка выполнялись по Азингеру [27]. Кислоты (21,5 г) обрабатывали диазометаном и отгоняли эфир на колонне с вращающейся лентой. Очень хорошо выраженные площадки находились при 126—127° (метиловый эфир я-валериановой кислоты, т. кип. 127°) и 148,5°/760 мм рт. ст. (метиловый эфир н-капроновой кислоты, к. кип. 150°), а также 93° и 66 мм рг. ст. (.метиловый эфир кап-риловой кислоты). Две другие небольшие площадки на кривой кипения показывали присутствие метиловых эфиров масляной и каприновой кислот. Результаты приведены в общей части, стр. 178, [c.203]

chem21.info

Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты

Сущность изобретения: продукт - ментиловый эфир изовалериановой кислоты. БФ C15h36O2, т.кип. 135°С 15 мм рт.ст. n2д2 1,4478. Реагент 1: изобутилен. Реагент 2: синтез-газ 1 : 1. Условия реакции: ментол, 90 - 100°С и давление 9 - 30 атм, каталитическая система Pd(OAc)2:PPh4:n-Ch4C6h5SO3H - при молярном соотношении 1 : (6 - 8) : (2 - 6) соответственно.

Изобретение относится к каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты (1).

В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалериат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом (2). Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел (3). Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обусловливает высокое содержание в ней различных нежелательных примесей, в том числе оптически активных веществ, это ухудшает качество ментилизовалериата, а также конечного лекарственного препарата (валидола). Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроэтерификации алкенов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (4-7). Однако нет примеров использования каталитической системы РdХ2 РРh4 А (где Х ацильный остаток, А протонная кислота) для синтеза ментилизовалериата. Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода в присутствии ментола (8). Процесс проводят при 130оС и давлении 44 атм с использованием синтез-газа (PСО/Ph3 1) в присутствии РdСl2 (РРh4)2 и десятикратного избытка трифенилфосфина в растворе диоксан: п-ксилол 3 1 (объемные отношения). Выход продукта за 22 ч составляет 62% Существенными недостатками этого способа являются: низкая скорость реакции; невысокий выход целевого продукта; дезактивация катализатора в ходе реакции с выделением Рd-черни. Целью изобретения является повышение активности катализатора, увеличение выхода целевого продукта и обеспечение стабильности катализатора вплоть до полного завершения реакции. Поставленная цель достигается тем, что реакцию гидрокарбоксилирования изобутилена в присутствии ментола проводят с использованием синтез-газа и каталитической системы на основе соединений палладия и трифенилфосфина, но в отличие от известного способа применяют в качестве катализатора систему Рd(ОАс)2 РРh4 n-СН3С6Н4SО3Н в соотношении 1:(6-8):(2-6) и реакцию проводят в растворе п-ксилола при 90-100оС и давлении синтез-газа 9-30 атм. При использовании соотношений компонентов каталитической системы Рd(ОАс)2 РРh4 n-СН3С6h5SO3Н иных, чем 1:(6-8):2-6), наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора и частичной дестабилизацией последнего. При температурах оС снижается скорость реакции, а при температурах >100оС имеет место понижение выхода продукта из-за дестабилизации каталитического комплекса. При давлении П р и м е р 1. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. В стеклянный реактор емкостью 100 мл, помещенный в металлический автоклав и снабженный магнитной мешалкой, устройствами для ввода синтез-газа и изобутилена, помещают 22,4 мг (110-4 моль) Рd (ОАс)2, 204,6 мг (810-4 моль) РРh4, 70,0 мг (4 10-4 моль) n-СН3С6Н4SО3Н, 1500 мг (9,5 10-3 моль) ментола и 6,3 мл п-ксилола. Затем в установку подают синтез-газ состава СО Н2 1 1 до давления 18 атм и начинают нагрев автоклава. В течение 10 мин нагревают автоклав до 100оС и загружают 1,33 г (2,4 10-2 моль) изобутилена и в этих условиях (температура 100оС, давление 18 атм) реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. После этого прекращают внешний обогрев и дают реакционной смеси самоохладиться до комнатной температуры. Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия в виде палладиевой черни не наблюдается. Автоклав вскрывают и желтый раствор реакционной смеси в количестве 10 мл сливают из стеклянного реактора в колбу для микроперегонки, затем реакционную массу подвергают вакуумной разгонке, в результате чего выделяют 2,30 г эфира (99,7%). Анализ продуктов реакции проводят методом газо-жидкостной хроматографии на хроматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором, металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм, насадка хромосорб W (60/80 меш) с 3% Н3РО4, пропитанный 10% полиэтиленгликольадипината (ПЭГА), t исп. 250оС, t кол. 140оС, расход газа-носителя (гелий) 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалериата определяли методом внутреннего стандарта. Выход ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет 99,7% т.кип. 135/15 мм рт.ст. или 129оС (9 мм рт. ст. nD22 1,4478. П р и м е р 2. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)2: РРh4 n-CHC6Н4-SO3Н, равно 1 6 4, и продолжительности реакции 2,5 ч и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,3% (2,29 г). Условия выделения аналогичны указанным в примере 1. Катализатор в условиях реакции неустойчив: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 3. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)2 PPh4 n-Сh4С6Н4SO3Н, равном 1:6:6, и при всех условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,0% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 4. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Рd(OAc)2 PPh4 h-Ch4С6Н4SO3Н, равном 1 6 2, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 45% (1,04 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 5. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при 90оС и продолжительности 5,5 ч и при всех условиях, аналогичных примеру 2, получают ментилизовалериат выходом 98,7% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 6. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при 110оС и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 87,0% (2,01 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 7. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 9 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментилизовалериат с выходом 70,0% (1,62 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 8. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 30 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментиловый эфир изовалериановой кислоты с выходом 99,3% (2,29 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. Данные примеров 1-8 приведены в таблице. Как видно из таблицы, наиболее оптимальными условиями являются применение каталитической системы Pd(OAc)2 РРh4 n-Ch4C6h5SO3H при соотношении компонентов 1 8 4, температуре 100оС и давлении 18 атм. При этих условиях выход продукта достигает 99,7% (2,30 г) за 3,5 ч, что намного выше выхода, указанного в прототипе (62% за 22 ч). Катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для данной реакции. Использование предлагаемого способа получения ментилизовалериата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества: увеличивается выход продукта до 99,7% из-за увеличения активности применяемого катализатора намного сокращается продолжительность реакции: с 22 до 3,5 ч; катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для синтеза ментилизовалериата. Предлагаемый способ может быть использован для промышленного производства ментилового эфира изовалериановой кислоты

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием изобутилена с синтез-газом, в котором и ментолом при нагревании под давлением в среде органического растворителя в присутствии каталитической системы, включающей соль палладия и трифенилфосфин, отличающийся тем, что используютт каталитическую систему, дополнительно содержащую n-Ch4C6h5SO3H, и в качестве соли палладия ацетат палладия, а в качестве растворителя n-ксилол, и процесс проводят при молярном соотношении компонентов каталитической системы Pd (OAc)2, PPh4 и n=Ch4C6h5SO3H как 1 6 8 2 6 соответственно при температуре 90 100oС и давлении 9 30 атм.

РИСУНКИ

Рисунок 1

www.findpatent.ru

Валериановые метиловый эфир - Справочник химика 21

Метиловый эфир валериановой кислоты. ............. [c.736]

Конечный продукт — метиловый эфир валериановой кислоты. [c.177]

Метиловый эфир а-бром-изо-валериановой кислоты [c.314]

Метиловый эфир валериановой кислоты [c.314]

Метиловый эфир изо-валериановой кислоты [c.314]

СзНюО метиловый эфир Валериановый 103,3 83 19 [c.489]

Метиловый эфир валериановой кис- [c.99]

МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР ВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ [c.603]

Метилвалерат (метиловый эфир валериановой кислоты) 116,16 1 — —. АУ [c.477]

Мстил-и-бутират........... Метиловый эфир /г-валериановой кис- СНз(СН,>2С02СНз 102 0,898 [c.79]

Метиловый эфир 4,4-динитро-5- (N-нитpoзoaлкилaминo) -валериановой кислоты при нагревании в присутствии уксусной и соляной кислот циклизуется в 1-замещенные 5,5-динитропиперидоны-2 [330] [c.193]

chem21.info

Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты

Изобретение относится к способу получения ментилового эфира изовалериановой кислоты. Способ включает взаимодействие ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора. В качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту при молярном соотношении указанных компонентов, равном 1,0 : 1,08 - 1,1 : 0,015 - 0,03 соответственно, процесс ведут при 105 - 125oС с одновременной отгонкой воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой. Технический результат - упрощение процесса и повышение качества целевого продукта. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в химико-фармацевтической промышленности, в частности, для получения лекарственного препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты.

Известен способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты (патент РФ N 2053997, кл. C 07 C 67/38) взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода и ментолом в присутствии каталитической системы, содержащей хлорид палладия либо комплекс PdCl2 (PPh5)2, трифинилфосфин (PPh4) и n-толуолсульфокислоту при их молярном соотношении 1:4-6:8-14 либо 1:2-4:8-14 соответственно, процесс ведут при 105-120oC и давлении не выше 4,0 МПа, при этом монооксид углерода используют в составе синтез-газа, имеющего отношение Ph3/PCO=0,1-3,0. Выход целевого продукта за 3-8 часов достигает 99%. Известен способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты (пат. РФ N 2059605, кл C 07 C 67/38) взаимодействием изобутилена с синтез-газом (Ph3/PCO=1) и ментолом в присутствии каталитической системы PdCl2(PPh4)2+PPh4+ nCh4C6h5SO3H в соотношении 1:3:12 и процесс ведут при 100oC и давлении 1,8 МПа. Выход целевого продукта за 5-8 часов составляет 99,8%. Известные способы являются трудновоспроизводимыми в химико-фармацевтической промышленности, требуют специального аппаратурного оформления для работы под давлением, а также дорогого и сложного катализатора и смеси газов. Хотя авторы не приводят процентное содержание примесей в конечном продукте, однако в процессе синтеза используемых компонентов при указанных режимах не исключено образование изомерных ментенов и валериановых кислот и других примесей, вследствие чего приведенные способы не нашли промышленного применения для получения лекарственного препарата. Известен способ получения валидола, т.е. раствора ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты (пат. Украины N 20643, кл. A 61 K 31/21) взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, в качестве которого используют смесь кислого сернокислого натрия и хлористого водорода, которую получают непосредственно в этерификаторе взаимодействием концентрированной серной кислоты с хлористым натрием. Процесс ведут при температуре 802oC в течение 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до 60oC и добавляют холодную водопроводную воду до полного растворения кислого сернокислого натрия, после чего не менее трех раз отмывают от избытка кислоты и кислого катализатора. Согласно приведенному примеру, получают 130 г валидола, в котором содержание ментола составляет 25-30% и 68,5-75,0% приходится на ментиловый эфир изовалериановой кислоты. Их количественное соотношение составляет 32,5 г (25%) ментола и 97,5 г (75%) указанного эфира. Таким образом, в реакцию вступает 67,5 г (0,43 мол) ментола (из 100 г загружаемого), 44,0 г (0,43 мол) изовалериановой кислоты (хотя по примеру загружают 0,51 мол) и 13,8 г (0,27 мол) смеси катализатора (5,7 г хлористого натрия и 8,1 г концентрированной серной кислоты, что в молях составляет 0,15 и 0,12, соответственно). В условиях данной реакции получают ментиловый эфир изовалериановой кислоты с избытком ментола в количестве 32,5 г (25%), который необходим для получения валидола, и ~8 г изовалериановой кислоты, которую в смеси с кислым катализатором удаляют многократной отмывкой и, таким образом, безвозвратно теряют с одной стороны, а с другой - наносят вред экологии, сливая эти промывочные воды в канализацию. Используемый катализатор требует специального коррозионностойкого материала оборудования, что ограничивает возможность его применения. Избыток ментола при нагревании в процессе синтеза может давать побочные продукты реакции, снижающие качество конечного продукта. При этом следует отметить, что по сравнению с приведенными выше аналогами, данный способ является менее сложным. Выход ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет ~79,5% в расчете на количество загружаемой изовалериановой кислоты, на загружаемое количество ментола - 84,5%, а на прореагировавший ментол - 94,5% (данные получены расчетным путем авторами настоящего изобретения). Данный способ выбран нами в качестве прототипа. В основу настоящего изобретения поставлена задача разработки промышленного способа получения ментилового эфира изовалериановой кислоты, который был бы более простым в реализации и экологически безопасным и обеспечивал получение продукта высокого качества. Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что в способе получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, согласно изобретению, в качестве катализатора используют n-толуолсульфокислоту, молярное соотношение компонентов задают равным 1,0:1,08 - 1,1:0,015 - 0,03, соответственно, процесс ведут при температуре 105-125oC с одновременной отгонкой реакционной воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой. Совокупность существенных признаков предлагаемого изобретения обеспечивает высокое качество конечного продукта, т.к. состав компонентов и их соотношение, а также режимы проведения синтеза с одновременной отгонкой азеотропной смеси (вода + изовалериановая кислота) исключает возможность поучения побочных продуктов (примесей) в количестве более 1% и, кроме того, не требует специального оборудования - синтез осуществляют в емкостях из нержавеющей или обычной стали при нормальном давлении. Соотношение указанных компонентов способствует образованию азеотропной смеси реакционной воды с изовалериановой кислотой, одновременная отгонка которой ускоряет процесс синтеза (до 8 часов по сравнению с прототипом), позволяет использовать минимальное количество катализатора (0,015 - 0,03 моля па 1 моль ментола) и, следовательно, исключить необходимость многократной промывки, значительно снижая вред, наносимый экологии. Необходимо также отметить, что возможность отгонки азеотропной смеси позволяет при практически стехиометрическом соотношении компонентов довести реакцию до конца, так что в реакционной массе не останется исходных компонентов, что обеспечивает получение конечного продукта высокого качества. Проведение синтеза без отгонки азеотропной смеси приводит к большому содержанию не вступивших в реакцию исходных компонентов и, следовательно, к резкому снижению выхода конечного продукта. Проведение процесса в указанном интервале температур (105-125oC) обеспечивает полное окончание реакции в течение не более 8 часов. Более низкие температуры ведут к уменьшению выхода конечного проекта и увеличению длительности проведения процесса, а при увеличении температуры ( 138oC) - к образованию примесей и снижению качества конечного продукта. Выход за нижние пределы заявляемых соотношений компонентов приводит к неполному их взаимодействию и неоправданному увеличению времени проведения процесса, а выход за верхние пределы содержания катализатора - к появлению примесей, снижающих качество конечного продукта. Выход за верхние пределы содержания изовалериановой кислоты нецелесообразно, так как это требует дополнительной промывки. Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. В реактор из нержавеющей стали с мешалкой, снабженный снисходящим холодильником и приемкой емкостью ~250 л, загружают 92,4 кг (897 молей) изовалериановой кислоты. 131 кг (838,3 моля) ментола и 2,2 кг (12,7 молей) n-толуолсульфокислоты (молярное соотношение компонентов 1,08:1,0:0,015, соответственно). Массу постепенно нагревают до 105oC, дают выдержу в течение 8 часов, при этом постепенно поднимая температуру до 125oC. В этом интервале температур (105-125oC происходит отгонка азеотропной смеси воды и изовалериановой кислоты. По окончании реакции полученную массу охлаждают до температуры 50oC и промывают один раз 6-7%-ным раствором кальцинированной соды, после чего перегоняют в вакууме с отбором основной фракции при температуре 130-133oC и давлении 6 мм рт.ст. Получают 186 кг продукта (92% от теоретического). Содержание основного вещества - ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет 99,7%, содержание посторонних примесей 0,3%, кислотность в расчете на изовалериановую кислоту - 0,01%. ГЖХ-анализ продуктов проводят на хроматографе с плазменно-ионизационным детектором, используют металлическую или стеклянную колонку размером 3 м х 3 мм, заполненную хроматоном N-AW (0,20-0,25 мм), пропитанным 15%-ным раствором реоплекса 400; tкол= 130oC, tисп=180oC; расход газа-носителя (азот) составляет 25 мл/мин, расчет содержания компонентов осуществляют по методу нормировки. Результаты проведения процесса при других соотношениях компонентов и режимах приведены в таблице в сравнении с прототипом. Как следует из таблицы, решение поставленной задачи обеспечивается только в пределах заявляемых параметров (примеры 1-3), выход за граничные значения параметров приводит к увеличению содержания примесей (примеры 7, 9), либо к снижению выхода готового продукта (примеры 4, 6, 8), либо к увеличению времени прохождения реакции (пример 6).

Формула изобретения

Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием ментола с изовалериановой кислотой в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют п-толуолсульфокислоту при молярном соотношении компонентов, равном 1,0 : 1,08 - 1,1 : 0,015 - 0,03 соответственно, процесс ведут при 105 - 125oC с одновременной отгонкой реакционной воды в виде азеотропной смеси с изовалериановой кислотой.

РИСУНКИ

Рисунок 1