Способ получения этилового эфира бромизовалериановой кислоты. Метиловый эфир кислоты изовалериановой

Валидол – состав

Валидол – это препарат, который оказывает рефлекторное сосудорасширяющее действие и успокаивает центральную нервную систему. Он считается одним из самых популярных лекарств на территории стран СНГ. Лекарство прекрасно справляется со своими функциями и уже много лет находится на фармацевтическом рынке.

Что входит в состав Валидола?

Ответ на этот вопрос прост:

раствор ментола;
метиловый эфир изовалериановой кислоты.

Тандем этих простых и давно известных фармацевтам веществ в результате создает прекрасное лекарство, которое остается конкурентоспособным долгое время.

Какую роль исполняет раствор ментола?

Ментол обладает массой полезных свойств, среди которых антисептическое действие, анестезирующее, противозудное, успокаивающее и болеутоляющее средство. Для лекарства Валидол важна только часть этих функций. Ментол в этом случае, играет роль природного успокоительного вещества, которое подчеркивает седативное свойство препарата.

С учетом того, что среди показаний к применению Валидола находятся стенокардия, неврозы, разного рода истерии, а также морская и воздушная болезнь, то вещества в составе препарата с успокоительным эффектом просто необходимы. Подобные препараты обязательно входят в курс лечения или используются в качестве профилактического средства.

Что такое изовалериановая кислота?

Изовалериановая кислота является бесцветной жидкостью, с достаточно специфическим запахом. Вещество содержится в корневищах валерианы лекарственной, которая известна своими полезными свойствами. Основой для изовалериановой кислоты служит экстракт из корня лечебного растения.

Эфиры из вещества часто обладают фруктовыми запахами, поэтому применяются в качестве ароматизаторов в пищевой промышленности, особенно для кондитерских изделий и изготовления всякого рода напитков. Также изовалериановая кислота с не меньшим успехом наделяет приятным ароматом парфюмерию, поэтому часто входит в состав духов и туалетной воды.

В жидком Валидоле, как и в других формах лекарства, изовалериановая кислота выступает в роли седативного вещества, которое благоприятно влияет на нервную систему, приводя ее в норму.

Таким образом, в состав Валидола входят два вещества, обладающие успокоительным эффектом. Оба компонента имеют природное происхождение, поэтому абсолютно безвредны. Минимальное количество вспомогательных компонентов в составе таблеток или капсул Валидола значительно сужают круг людей, у которых может возникнуть аллергия на препарат.

womanadvice.ru

Изовалериановая кислота, этиловый эфир - Справочник химика 21

Несмотря на значительное число смешанных ангидридов а-ациламинокислот и карбоновых кислот, которые были получены, попытки образования пептидной связи были сделаны с использованием лишь немногих из них, а именно с ангидридами ациламинокислот с бензойной, изовалериановой и трифторук-сусной кислотами. Этиловый эфир карбобензилоксиглицил-DL-фенилаланина был получен при применении смешанных ангидридов карбобензилоксиглицил-ОЬ-фенилаланина и триметилуксусной и диэтилуксусной кислот [8]. [c.216] Авторы синтеза указывают на то, что реакцию можно провести с таким же успехом, если взять по 0,6 моля амида натрия и метилизобутилкетона и 0,3 моля этилового эфира изовалериановой кислоты (выход составляет 75%, считая на этиловый эфир изовалериановой кислоты) . [c.162]

Уксусная кислота. . . Пропионовая кислота. Масляная кислота норм. Изомасляная кислота. Валериановая кислота норм Изовалериановая кислота Этиловый Эфир Метилацетат Этилацетат. [c.27]

Предложите схему превращения метилового эфира изовалериановой (3-метилбутановой) кислоты в этиловый эфир валина, используя только неорганические реагенты. Напишите уравнения соответствующих реакций. [c.155]

Этиловые эфиры дихлоруксусной, изовалериановой, масляной, монохлоруксусной и а-бромпропиОновой кислот дают с изо-пропилмагнийхлоридом значительные количества пропана, содержащего, однако, довольно много пропена. При соотношении 1 3 моля выделяется максимальное количество газа. Существует предположение, что одновременно протекают три реакции ено-лизация эфира, енолизация образующегося кетона, восстановление его и кетолизация преобладание той или иной реакции зависит от природы эфира Ред.]. [c.318]

Робертсу и Мак-Эльвену [41 ие удалось осуществить самокон-деисацию этилового эфира изовалериановой кислоты в присутствии этилата натрия даже при отгонке этанола, однако Суомер н Хаузер [51, используя Н. г., получили этот пространственно затеи, N lИ [c.393]

Катализатором реакции является этилат натрия выход эфира кетонокислоты составляет 65%. Следует отметить, что конденсация проходит преимущественно по метильной, а не по метиленовой группе кетона, что характерно вообще для метилкетонов. Так, например, при конденсации метил-изобутилкетона с этиловым эфиром изовалериановой кислоты в присутствии амида натрия (СОП, 4, 160) с 76%-ным выходом образуется диизовалерил-метан [c.427]

Аналогично протекает реакция этилового эфира у-бром-Р-метилкро-тоновой кислоты с изовалериановым альдегидом [35] [c.459]

Поэтому, если исключить частные случаи, когда R=R или = в результате реакции должна получаться смесь диа-стереоизомерных р-оксиэфиров. Это нашло экспериментальное подтверждение в работах Каноника с сотрудниками 21-124 Им удалось разделить продукт взаимодействия изовалерианового альдегида с цинком и этиловым эфиром а-бромизовалериановой кислоты на два диастереоизомерных эфира р-окси-а-изопропил-Р-изобутилпропионовой кислоты и затем омылить их в диасте-реоизомерные кислоты (т. пл. 126 и 88°С). Аналогичные результаты получены при реакциях между бензальдегидом и этиловыми эфирами а-бромизовалериановой и а-броммасляной кислот. [c.32]

Выходы обычно бывают выше, если применяются сухие растворители. Смешанные ангидриды карбобензилоксиглицина и триметилуксусной, диметилуксусной и изовалериановой кислот реагируют с этиловым эфиром DL-фенилаланина с образованием этилового эфира карбобензилоксиглицил-ОЬ-фенилала-нина с выходами соответственно 81, 84 и 86% в безводных растворителях, однако во влажных растворителях выходы сни жаются до 58, 67 и 55%. [c.219]

Что касается легко летучих примесей (альдегидов, эфиров и т. п.), то степень очистки для них при разбавленном спирте весьма высока и колеблется в пределах примерно от 3 до 9. По мере повышения крепости спирта она падает, приближаясь к 1. Так например для этилового эфира изовалериановой кислоты степень очистки становится равной 1 при крепости спирта около 90%. [c.116]

При нитровании насыщенных карбоновых кислот и их производных азотной кислотой или другими нитрующими агентами можно получить соответствующие нитрокислоты или их производные. Так, нагревание изовалериановой кислоты с разбавленной азотной кислотой й 1,38 г/см ) приводит к 3-нитроизовалериановой кислоте [1]. Кипячением стеариновой кислоты с азотной кислотой (й 1,48 г/см ) в ледяной уксусной кислоте получена нитростеариновая кислота [2]. При газофазном нитровании пропионовой кислоты азотной кислотой при 400—410 °С образуется 3-нитропропионовая кислота (5%) 13]. При обработке валериановой кислоты (при 33 2°С) или ее этилового эфира (при 23 2°С) смесью азотной кислоты и уксусного ангидрида образуются смеси 2-, 3- и 4-нитропроизводных [4]. [c.167]

chem21.info

Изовалериановая кислота, эфиры - Справочник химика 21

Напишите уравнения реакций получения изовалериановой кислоты а) окислением первичного спирта б) окислением альдегида в) из алкилгало-генида (гидролиз нитрила) г) гидролизом сложного эфира д) гидролизом ангидрида кислоты е) с помощью магнийорганического соединения. [c.79] С помощью ацетоуксусного эфира получите а) изовалериановую кислоту б) 2,3-диметилмасляную кислоту в) 3,4-диметилпентанон-2 [c.176]

Как с помощью ацетоуксусного эфира синтезировать изовалериановую кислоту и изобутилме-тилкетон [c.127]

С помощью ацетоуксусного эфира получите следующие соединения изовалериановую кислоту, 2,3-диме-тилбутановую кислоту, 3,4-диметил-2-пентанон, метилизобутилкетон, ацетилацетон, ацетонилацетон, метилбутандиовую кислоту, глутаровую кислоту. [c.100]

Меньшая растворимость изовалерианового альдегида в воде несколько снижает скорость дальнейшего его окисления в изо-валериановую кислоту, но более высокая температура кипения альдегида (92°) затрудняет достаточно быстрое его удаление из реакционной смеси. Поэтому в продуктах реакции наряду с альдегидом и некоторым количеством непрореагировавшего спирта присутствуют также изовалериановая кислота и ее сложный эфир с изоамиловым спиртом. Для удаления кислоты продукт реакции обрабатывают содой, а для отделения альдегида от других примесей его переводя в кристаллическое бисульфитное производное [c.93]

Составьте схемы реакций получения следующих веществ, исходя из ацетоуксусного эфира 1) масляной кислоты, 2) изовалериановой кислоты, 3) янтарной кислоты, 4) диметилуксусной кислоты. [c.89]

Изовалериановая кислота в свободном состоянии встречается в значительном количестве в корне валерианы, а в виде эфиров — в различных эфирных маслах. Ее выделяют из валерианового корня перегонкой с водяным паром. Фар.мацевтическая валериановая кислота из валерианы содержит наряду с изовалериановой кислотой также небольшое количество оптически активной метилэтилуксусной кислоты, сообп ающей препарату слабую вращательную способность. [c.252]

Пропионовая кислота Пропионовой кислоты хлорангидрид Масляной кислоты эфир Изомасляной кислоты эфир Изовалериановой кислоты эфир [c.371]

Изовалериановая кислота Бутиловый эфир муравьиной кислоты (бутилформнат) Изобутиловьи" эфир муравьиной кислоты (изобутил- [c.970]

Изостроение изовалериановой кислоты при повышенной температуре способствует более легкой полимеризации бутена-2. Поэтому, хотя выход втор.бутилового эфира изовалериановой кислоты немного ниже, чем масляной кислоты, как это видно из результатов опытов, приведенных в табл. 9, свободного бутена-2 при температуре 97° С и времени 24 часа не остается, и реакционные ампулы вскрываются без заметного внутреннего давления. [c.28]

Авторы синтеза указывают на то, что реакцию можно провести с таким же успехом, если взять по 0,6 моля амида натрия и метилизобутилкетона и 0,3 моля этилового эфира изовалериановой кислоты (выход составляет 75%, считая на этиловый эфир изовалериановой кислоты) . [c.162]

ИЗ винил-н.бутилового эфира и изовалериановой кислоты. Выход 89,1% от теоретич., т. кип. 66,8—67° при 3,5 мм [c.30]

Используя соответствующие феноляты и гало-генангидриды кислот, получите а ) фениловый эфир изовалериановой кислоты б) а-нафтиловый эфир пропионовой кислоты в) я-нитрофениловый эфир уксусной кислоты. Назовите исходные соединения. [c.96]

Напишите структурные формулы а) кальциевой соли пропионовой кислоты б) ангидрида изовалериановой кислоты е) пропилового эфира валериановой кислоты г) винилацетата д) акрплоинтри-ла е) а-бромкротоновой кислоты ж) хлорангидрида бензойной кислоты з) бензилового эфира бензойной кислоты и) амида глутаровой кислоты к) дибутнло-вого эфира фталевой кислоты. [c.91]

Эфир изовалериановой кислоты и изоамилового спирта пахнет яблоками. [c.257]

ИЗОВАЛЕРИАНОВАЯ кислота (0 -метилмасляная к-та) (СНз)2СНСН2СООН, (пл -29 "С, (к 176,7 С раств. в воде (4,2 г в 100 мл), сп., эф., хлороформе К 1,68-10 (25 °С). Соли и эфиры И. к. наз. изовалерата-ми. Получ, окисл. изоамилового спирта при сбраживании содержащих глюкозу растит, продуктов экстракция из валерианы. Примен. для получения валидола, бромурала и др. лек. ср-в, фруктовых эссенций, душистых в-в в парфюмерии (напр., этилизовалерата изовалерата натрия). ПДК 5 мг/м . ИЗОВАЛЕРИАНОВЫЙ альдегид (изоамиловый альдегид, 3-метилбутаналь) (СНз)2СНСН2СНО, ( л —51 °С, [c.209]

Свойства Изовалериановая кислота представляет маслянистую жидкость, с неприятным запахом и кислым вкусом. В соворшенно безводном состоянии она кипит при 175° уд. вес при 15° равен 0,938. Безводная кислота растворяется в 30 частях воды, гидрат ее—в 26,5 частях воды. Водный раствор имеет кислую реакцию. В алкоголе и эфире кислота легко растворима. [c.161]

Их получают действием триэтиламинной соли ацил- (или алкил) ам ино-кислоты на хлорангидрид органической кислоты. В качестве остатков органической кислоты оЁмкт испробованы самые разнообразные кислоты. Наиболее удачным оказалось применение смешанных ангидридов, образованных с изовалериановой кислотой и эфирами угольной кислоты. [c.492]

chem21.info

Способ получения душистых веществ на основе эфиров изовалериановой кислоты

Изобретение относится к ооласти каталитической органической химии и может найти применение в парфюмерно-косметической промышленности для изготовления душистых веществ, отдушек для косметических изделий и мыла, а также ароматических пищевых эссенций. Способ заключается во взаимодействии изобутилена с синтез-газом (PCO/Рh3 = 1:1-3) и спиртами в присутствии каталитической системы РdCl2(РPh4)2 + PPh4 + + n-Ch4C6h5SO3H (1:3-6:8-16) при темрературе 90-115°С и давлении 10-З0 атм. Способ позволяет заменить в процессе оксид углерода на более доступный синтез-газ с более широким пределом соотношения компонентов без потери производительности процесса и стабильности катализатора.

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО ПРИ КАБИНЕТЕ МИНИСТРОВ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДУШИСТЫХ ВЕЩЕСТВ НА ОСНОВЕ ЭФИРОВ ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ(5 7) Изобретение относится к ооласти каталитической органической химии И может найти применение впарфюмерно-косметической промышленности для изготовления душистых веществ, отдушек для косметических изделий и мыла, а также ароматических пищевых эссенций. Способ заключается во взаимодействии изобутилена с синтез-газом (Р С О/РШ 1 1 -3) и спиртами в присутствии каталитической системы РоС 12(РР 113)2 РРЬЗ П-СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН (113-628-16) при темрературе 90-115 С и давлении 10-30 атм.Способ позволяет заменить в процессе оксид углерода на более доступный синтез-газ с более широким пределом соотношения компонентов без потери производительности процесса и стабильности катализатора.Изобретение относится к области каталитической органической химии в может найти применение в парфюмерно-косметической промышленности для изготовления душистых веществ, отдушек для косметических изделий и мыла, а также ароматических пищевых эссенций. Этиловый, пропиловый, изоамиловый И 3 фенилэтиловый эфиры изовалериановой кислоты применяются для изготовления ароматических пищевых эссенций, а В-фенилэтиловый эфир изовалериановой кислоты находит применение также для составления парфюмерных композиций, отдушек для мыла и как полупродукт для синтеза некоторых душистых веществ.В промышленности душистые вещества на основе эфиров изовалериановой кислоты получают этерификацией изовалериановой кислоты соответствующими спиртами (Шулов Л.М, Хейфиц Л.А. -Душистые вещества и полупродукты парфюмернокосметического производства/ Справочник. М. Агропромиздат, 1990, С.208). Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел. Таким образом, существующий в настоящее время промышленный способ получения душистых веществна основе эфиров изовалериановой кислоты представляет собой сложный трехстадийный процесс,включающий ряд вторичных операций (нейтрализация,промывкаит.д.).Известно, что катализируемая фосфиновыми комплексами палладия реакция гидрокарбалкоксилирования олефинов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (Петров С.Э. Ж. физ. химии, 1988, 62,1 Г 210,С.285802868).Из всех описанных способов получения алкиловых и арилалкиловых эфиров изовалериановой кислоты наиболее близким к предлагаемому является способ их получения карбалкоксилированием олефинов монооксидом углерода или смесью монооксида углерода с водородом (объемное содержание водорода Не более 10) в присутствии спиртов и каталитической системы Рс 1 На 12 РРНЗ 11-СНЗСЬН 4 ЗОЗН при температуре 20225 С и давлении 1-100 атм (заявка ЕПВ М 0106379,кл.С 07 С 5 1/14, 1983).Существенным недостатком этого способа является невозможность использования синтез-газа с более широким пределом соотношения компонентов содержание Н, не должно быть выше 10 объема.Задачей данного изобретения является замена СО на более доступный для промышленного использования синтез-газ с более широким пределом соотношениякомпонентов без потери производительности процесса и стабильности катализатора. Решение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения душистых веществ на основе эфиров изовалериановой КИСЛОТЫ реакцию карбалкоксилирования изобутилена проводят с использованием синтез-газа в присутствии спиртов и каталитической системы на основе соединений палладия, трифенилфосфина и пСНЗСЬН 4 ЗОЗН, но в отличие от известного способа в Качестве катализатора применяют систему Рс 1 С 12(РР 113)2 РР 113 п-СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в соотношении 13-68-16 и реакцию проводят без растворителя при температуре 90-1 15 С, давлении синтез-газа 10-30 атм. по следующей схемеО 11 СН 3-ССН 2 СО КОН СН 3-СН-СН 2-С-ОК,1 1 СНЗ СНЗ где К - С 2 Н 5- С 3 Н 7- СН 3-СН-СН 2-СН 2-. 1 СНЗКатализатор, осевший на дне реактора, может быть повторно использован для нового синтеза.Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 мл,помещенный в металлический автоклав и снабженный магнитной мешалкой, устройствами для ввода синтезгаза и изобутилена, помешают 65,1 мг (9,3 105 моль) Р 1 С 12 (РР 113)2, 97,5 мг (3,710 молЬ)РР 113, 191,0 мг(1,110 Змоль) п-СНЗСФНАЗЗОЗН и 4,8 мл (4,7 1 02 моль) изоамилового спирта. Автоклав герметизируют, дважды продувают синтез-газом (Р С о/РШ 1) и создают им давление10 атм. Затем включают перемешивание и обогрев. В течение 10-15 мин автоклав нагревают до 100 С, затем загружают 2067 мг (4,76102 моль) изобутиленаидоводят давление синтез-газа в реакторе до 20 атм. и в этих условиях реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. После этого прекращают перемешивание и внешний обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры и выдерживают в течение 1 часа. Затем из реактора сливают реакционную смесь, анализируют ее методом газо-Жидкостной хроматографии (ГЖХ) и выделяют изоамилизовалерат вакуумной перегонкой.Катализатор в условиях реакции устойчив, может быть выделен и повторно использован в новом синтезе.Анализ продуктов реакции методом ГЖХ проводят на хроматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм содержит хромосорб Ш (60-80 меш) с 3 Н 3 РО 4, пропитанный 10 полиэтиленгликольадипината тисп.220 С, ткол.90 С, расход газа-носителя (гелий) составляет 5 0 мл/ мин. Выход изоамилизовалерата составляет 90,5 Ткип. 193 ,0 С 11520 1,4100. Справочные данныеТ кип. 194,0 С 11 В 2 1,4108.Пример 2. При проведении реакции с использованием соотношения компонентов каталитической системы РС 12(РР 113)2 РРЬЗ П-СНЗСЬН 4 ЗОЗН, равного 13 12, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают изоамилизовалерат с выходом 91,0.Катализатор в условиях реакции неустойчив наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.Пример 3. При проведении реакция с использованием соотношения компонентов каталитической системы Р 1 С 12(РР 113)2 РР 113 11-СНЗСЬН 4 ЗОЗН, равного 16 12, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают изоамилизовалерат с выходом 87,8. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 4. При проведении реакции с использованием соотношения компонентов каталитической системы Р 1 С 1,(РР 113), РР 113 11-СНЗСЬН 4 ЗОЗН, равного 14 16, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают изоамилизовалерат с выходом 90,5. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 5. При проведении реакции с использованием каталитической системы Р 1 С 12(РР 113)2 РР 113 11 СН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в соотношении, равном 14 8, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают изоамилизовалерат с выходом 80,0. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 6. При проведении реакции при давлении 10 атм, и при всех условиях, аналогичных примеру 1,получают изоамилизовалерат с выходом 76,7. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 7. При проведении реакции при давлении 30 атм. и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают изоамилизовалерат с выходом 81,4. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 8. При проведении реакции при температуре 1 15 С и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают изоамилизовалерат с выходом 86,6. Катализатор в условиях реакции нестабилен наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни.Пример 9. При проведении реакции при температуре 90 С и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают изоамилизовалерат с выходом 75,1. Катализатор в условиях реакции стабилен.Пример 10. При проведении реакции с использованием каталитической системы Рс 1 С 12 РР 113 пСН 3 С 6 Н 4 О 3 Н в соотношении 16 12 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают изоамилизовалерат с выходом 72,3. Катализатор в условиях реакции неустойчив наблюдается почти полная дезактивация катализатора с выделением металлического палладия.Данные примеров 1-13 сведены в таблицу 1. Как видно из примеров 1-9, наиболее оптимальными условиями являются применение каталитической системы Р 1 С 12(РР 113)2 РР 113 П-СНЗС 6 Н 4 ЗОЗН при соотношении компонентов 14 12, температуры 10 ОС и давления 20 атм. При проведении реакции с использованием в качестве компонента каталитической системы Рс 1 С 12 вместо РбС 12(РРЬ 3)2 резко снижается выходпродуктаипроизводительностьпроцесса(пример 10). Наблюдается почти полная дезактивация катализатора с выпадением металлического палладия в виде палладиевой черни. Использование предлагаемого способа получения сложных эфиров изовалериановой кислотыобеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества - позволяет использовать в процессе синтез-газ состава РСО/РШ 11-3, что удешевляетпроцесс-в условиях предлагаемого способа катализатор стабилен, может быть легко отделен от продукта реакции и использован повторно.Способ получения душистых веществ на основе эфиров изовалериановой кислоты карбалкоксилированием изобутилена синтез-газом и спиртами в присутствии каталитической системы, состоящей из соединения палладия, трифенилфосфина и птолуолсульфокислотыртличающийсятем, что каталитическая система содержит дихлоробис- (трифенилфосфин) - палладий, трифенилфосфин и птолуолсульфокислоту при соотношении 13 - 68 -16,соответственно и процесс ведут при температуре 90 115 С идавлении 10 - 30 атм.Синтез сложных эфиров изовалериановой кислотыВсе опыты проводились без растворителя Во всех опытах селективность процесса 100.Составитель А.К. Джандарбекова Верстка МП КРИЦ, исполнитель С.С.Вь 1 щкварко Ответственный за выпуск Э.3. Фаизова

<a href="http://kzpatents.com/3-756-sposob-polucheniya-dushistyh-veshhestv-na-osnove-efirov-izovalerianovojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения душистых веществ на основе эфиров изовалериановой кислоты</a>

kzpatents.com

Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты

Изобретение «Способ получения 1-ментилового эфира изовалериановой кислоты» относится к области каталитического органического синтеза и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного средства «Валидол». Способ заключается во взаимодействии изобутилена с моноксидом углерода и 1-ментолом в присутствии каталитической системы Pd(PPh4)4-PPh4-TsOH (1:2-7:8-13) при температуре 85-110 ºС и давлении СО 0,10-0,30 МПа в течение 2-5 часов.

(51) 07 67/38 (2006.01) 07 69/63 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение Способ получения 1 ментилового эфира изовалериановой кислоты относится к области каталитического органического синтеза и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного средства Валидол. Способ заключается во взаимодействии изобутилена с моноксидом углерода и 1-ментолом в присутствии каталитической системы (3)4-3- (1278-13) при температуре 85-110 С и давлении СО 0,10-0,30 МПа в течение 2-5 часов.(72) Суербаев Хаким Абдрахимулы Жаксылыкова Гульбану Жаксылыковна Туркбенов Тимур Каиргалиевич Абызбекова Гульмира Мынбаевна(73) Суербаев Хаким Абдрахимулы , Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Научно-исследовательский институт новых химических технологий и материалов Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. альФараби Министерства образования и науки Республики Казахстан 21934 Изобретение относится к области каталитического органического синтеза и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного средства Валидол, который представляет собой 25-30 раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты а) Валидол. Временная фармакопейная статья 42.1883-89 б) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1.10-е изд. М. Медицина, 1987.с.349-350. В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты(ментилизовалерат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом Получение ментилового эфира изовалериановой кислоты. Промышленный регламент Киевского химико-фармацевтического завода им. М.В.Ломоносова. Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел а) Кислота изовалериановая. ТУ 610-815-82 б) Лукьянов А.В., Ванькович Е.В.,Бородина К.С. и др. Получение синтетической изовалериановой кислоты // Хим.- фармац.ж. 1972.- 10.-с.29-31. Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обусловливает высокое содержание в ней различных нежелательных примесей, в том числе оптически активных веществ. Это ухудшает качество ментилизовалерата, а также конечного лекарственного препарата (валидол). Так как синтетический ,1-ментол содержит примесь ,1 изоментола (до 25) желательно использование растительного ментола (1-ментол), поскольку биологической активностью обладает лишь 1 ментиловый эфир изовалериановой кислоты а) Хейфиц Л.А., Кологривова Н.Е., Герасимович Т.В. Синтез ментола // Ж. Всес. хим. общества им. Д.И.Менделеева.- 960.-4.-с.376-386 б) Яскина Д.С., Трубников В.И., Хейфиц Л.А. и др. Исследование состава валидола, полученного из различных видов сырья //Хим.-фармац.ж.-1974.4.-с.51-54. Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроалкоксикарбонилирования алкенов моноксидом углерода и спиртами является одним из эффективных способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот а) Колхаун Х.М.,Холтон Д., Томпсон Д., Твигг М. Новые пути органического синтеза. Практическое использование переходных металлов. М. Химия, 1989. с. 400 б) Суербаев Х.А.,Жубанов К.А. Металлокомплексные катализаторы с фосфорсодержащими лигандами. Алматы аза университет, 2000. с. 492. Описан способ получения ментилизовалерата реакцией гидроментоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и ментолом в присутствии системы 2(3)2 -3. Эльман А.Р.,Матвеев В.М., Сливинский Е.В., Локтев С.М. Получение ментилизовалерата карбонилированием изобутилена //Хим.-фармац.ж. -1990.-3.-С.47-50. В этом способе гидроментоксикарбонилирование изобутилена проводят при температуре 130 С и давлении 4,4 МПа, с использованием синтез-газа(Рсо/Р 21) в присутствии 2(3)2 и десятикратного избытка РР 3 в растворе диоксанксилол 31(ментилизовалерат) за 22 часа составляет 62. Описаны также способы получения ментилизовалерата реакцией гидроментоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода(или синтез-газом) и ментолом в присутствии хлорсодержащих каталитических систем 2- 3-и 2(3)2 - 3 -а) Патент РФ 2036897. Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты / Суербаев Х.А., Эльман А.Р., Цуканов И.А. и др. // Открытия. Изобретения. 1995.16, с. 135 б) Патент РК 757. Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты / Суербаев Х.А., Цуканов И.А., Жубанов К.А. // Бюлл. нац. патентного ведомства РК. 1996.2.с. 128 в) Патент РФ 2059605. Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты / Суербаев Х.А., Эльман А.Р., Цуканов И.А. и др. // Открытия. Изобретения. 1996.13. с. 176. Из всех описанных способов получения ментилизовалерата наиболее близким к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты реакцией гидроментоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и 1-ментолом в присутствии не содержащей хлора каталитической системы 2 - 3 -в соотношении 1298-13 при температуре 90-100 С и давлении СО 0,15-0,25 МПа Заключение НИИС РК от 18.01.2007 г. о выдаче пред. патента на изобретение по заявке 2006 / 0654.1 Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты / Суербаев Х.А.,Жаксылыкова Г.Ж., Абызбекова Г.М Существенным недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта, не превышающий 67,6 . Задачей данного изобретения является устранение вышеуказанного недостатка. Это достигается тем, что реакцию гидроментоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и 1-ментолом проводят при температуре 90-110 С и давлении моноксида углерода 1,5-2,5 МПа, но в отличие от известного способа в качестве катализатора используют систему (3)4 - 3 в соотношении 12-78-13. Установлено, что реакция идет со 100-ной региоселективностью с образованием лишь линейного продукта (1-ментилизовалерат). Технических решений, содержащих признаки,сходные с отличительными признаками заявляемого решения, нами не найдены. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Пример 1. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. В стальной автоклав емкостью 100 мл, снабженный мешалкой и устройством для ввода моноксида углерода и изобутилена, помещают 0,133 г (1,1510-4 моль)(1,3810-3 моль)и 7,854 г (5,0210-2 моль) 1 ментола. Соотношение 1-ментола и компонентов каталитической системы 1-ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351312. Автоклав герметизируют, дважды продувают моноксидом углерода для удаления воздуха и наполняют моноксидом углерода до давления 1,0-1,1 МПа. Затем включают перемешивание и загружают 3,565 г (6,3510-2 моль) изобутилена. Давление моноксида углерода поднимают до 2,0 МПа и включают обогрев. В течение 1 часа поднимают температуру до 100 С и при этой температуре и давлении 2,0 МПа реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. После этого прекращают перемешивание и обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь фракционируют в вакууме. Получают 1,286 г (16,4 от исходного количества) 1-ментола и 9,376 г (77,6 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 92,9 . Т.кип. 123 С/ 6 мм.рт.ст. 20 1,4480. Литературные данные Т.кип.129 С/ 10 мм.рт.ст. 20,4486 Исагулянц В.И. Синтетические душистые вещества. Ереван Изд. АН АрмССР, 1946 г., с. 831. Пример 2. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351212 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 1,898 г (24,2 от исходного количества) 1-ментола и 8,018 г (66,4 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 87,5. Пример 3. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351512 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 3,007 г (38,3 от исходного количества) 1-ментола и 6,977 г (57,8 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 93,7 . Пример 4. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351712 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 3,683 г (46,9 от исходного количества) 1-ментола и 6,079 г (50,3 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 94,9 . Пример 5. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 435138 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 4,279 г (54,5 от исходного количества) 1-ментола и 5,353 г (44,3 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 97,3 . Пример 6. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351310 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 2,999 г (38,2 от исходного количества) 1-ментола и 6,827 г (56,5 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 91,4. Пример 7. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений 1-ментола и компонентов каталитической системы 1 ментолР(РР 3)4 РР 3 ТОН 4351313 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 3,051 г (38,8 от исходного количества) 1-ментола и 7,259 г (60,1 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 98,2 . Пример 8. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношение исходных реагентов 1-ментол -48 400550 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 1,058 г 21934 г (75,6 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 96,3 . Пример 9. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношение исходных реагентов 1-ментол -48 480550 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,628 г(30,3 от исходного количества) 1-ментола и 7,901 г (65,4 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 85,1 . Пример 10. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношение исходных реагентов 1-ментол -48 550550 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 5,099 г(59,3 от исходного количества) 1-ментола и 5,891 г (48,8 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 79,6 . Пример 11. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношение исходных реагентов 1-ментол -48 600550 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 6,718 г(62,0 от исходного количества) 1-ментола и 5,545 г (36,3 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 88,0 . Пример 12. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 85 С и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 4,463 г (56,8 от исходного количества) 1-ментола и 4,342 г (35,9 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 83,3 . Пример 13. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 90 С и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 4,443 г (56,6 от исходного количества) 1-ментола и 4,559 г (37,8 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 86,9 . Пример 14. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 95 С и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 2,852 г (36,3 от исходного количества) 1-ментола и 7,223 г (59,8 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 93,9 . Пример 15. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 110 С и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 4,456 г (56,7 от исходного количества) 1-ментола и 4,463 г (36,9 ) 1-ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 85,3 . Пример 16. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 1,0 МПа и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,569 г (32,7 от исходного количества) 1-ментола и 7,554 г (62,5 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 92,9 . Пример 17. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 1,5 МПа и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,109 г (26,9 от исходного количества) 1-ментола и 8,125 г (67,3 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 91,9 . Пример 18. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 2,5 МПа и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,268 г (41,6 от исходного количества) 1-ментола и 5,869 г (48,6 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 83,2 . Пример 19. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 3,0 МПа и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,477 г (44,3 от исходного количества) 1-ментола и 5,756 г (47,6 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 85,5 . Пример 20. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 2 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,075 г (39,2 от исходного количества) 1-ментола и 6,985 г (57,8 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 95,03 . Пример 21. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 3 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,793 г (35,6 от исходного количества) 1-ментола и 7,055 г (58,4 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 90,5 . Пример 22. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 3,5 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,236 г (28,5 от исходного количества) 1-ментола и 7,865 г (65,1 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 91,0 . Пример 23. -Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 5 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,583 г (32,9 от исходного количества) 1-ментола и 7,981 г (66,1 ) 1 ментилизовалерата выход на вступивший в реакцию 1-ментола составляет 98,4 . Из сравнения примеров 1-23 видно, что наиболее оптимальными условиями проведения реакция являются соотношение исходных реагентов и компонентов каталитической системы 1-ментол-48(3)43 О 4355501312,температура 100 С, давление СО 2,0 МПа и продолжительность реакции 4 часа. При этих условиях выход целевого продукта(1 ментилизовалерат) достигает 77,6(или 94,3 на вступивший в реакцию 1-ментола). Использование предлагаемого способа получения 1-ментилизовалерата обеспечивает по сравнению с известным способом следующее преимущество 1. Повышается выход целевого продукта до 77,6. 21934 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения 1-ментилового эфира изовалериановой кислоты, заключающийся во взаимодействии изобутилена с моноксидом углерода и 1-ментолом в присутствии каталитической системы, состоящей из соединения палладия, трифенилфосфина и п-толуолсульфокислоты, отличающийся тем, что используют каталитическую систему (РР 3)4 РР 3 -при соотношении 12 - 78 - 13 и процесс ведут при температуре 85 -110 С и давлении СО 0,10-0,30 П в течение 2-5 часов.

<a href="http://kzpatents.com/5-ip21934-sposob-polucheniya-mentilovogo-efira-izovalerianovojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты</a>

kzpatents.com

способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты - патент РФ 2036897

Сущность изобретения: продукт - ментиловый эфир изовалериановой кислоты. БФ C15h36O2, т.кип. 135°С 15 мм рт.ст. n2д2 1,4478. Реагент 1: изобутилен. Реагент 2: синтез-газ 1 : 1. Условия реакции: ментол, 90 - 100°С и давление 9 - 30 атм, каталитическая система Pd(OAc)2:PPh4:n-Ch4C6h5SO3H - при молярном соотношении 1 : (6 - 8) : (2 - 6) соответственно. Изобретение относится к каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения препарата "Валидол", который представляет собой 25-30%-ный раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты (1). В промышленности ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалериат) получают этерификацией изовалериановой кислоты ментолом (2). Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел (3). Наличие стадии окисления, а также использование сырья растительного происхождения обусловливает высокое содержание в ней различных нежелательных примесей, в том числе оптически активных веществ, это ухудшает качество ментилизовалериата, а также конечного лекарственного препарата (валидола). Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроэтерификации алкенов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (4-7). Однако нет примеров использования каталитической системы РdХ2 РРh4 А (где Х ацильный остаток, А протонная кислота) для синтеза ментилизовалериата. Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому является способ получения ментилового эфира изовалериановой кислоты взаимодействием изобутилена с монооксидом углерода в присутствии ментола (8). Процесс проводят при 130оС и давлении 44 атм с использованием синтез-газа (PСО/Ph3 1) в присутствии РdСl2 (РРh4)2 и десятикратного избытка трифенилфосфина в растворе диоксан: п-ксилол 3 1 (объемные отношения). Выход продукта за 22 ч составляет 62% Существенными недостатками этого способа являются: низкая скорость реакции; невысокий выход целевого продукта; дезактивация катализатора в ходе реакции с выделением Рd-черни. Целью изобретения является повышение активности катализатора, увеличение выхода целевого продукта и обеспечение стабильности катализатора вплоть до полного завершения реакции. Поставленная цель достигается тем, что реакцию гидрокарбоксилирования изобутилена в присутствии ментола проводят с использованием синтез-газа и каталитической системы на основе соединений палладия и трифенилфосфина, но в отличие от известного способа применяют в качестве катализатора систему Рd(ОАс)2 РРh4 n-СН3С6Н4SО3Н в соотношении 1:(6-8):(2-6) и реакцию проводят в растворе п-ксилола при 90-100оС и давлении синтез-газа 9-30 атм. При использовании соотношений компонентов каталитической системы Рd(ОАс)2 РРh4 n-СН3С6h5SO3Н иных, чем 1:(6-8):2-6), наблюдается снижение выхода целевого продукта в связи с образованием неактивных форм катализатора и частичной дестабилизацией последнего. При температурах оС снижается скорость реакции, а при температурах >100оС имеет место понижение выхода продукта из-за дестабилизации каталитического комплекса. При давлении П р и м е р 1. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. В стеклянный реактор емкостью 100 мл, помещенный в металлический автоклав и снабженный магнитной мешалкой, устройствами для ввода синтез-газа и изобутилена, помещают 22,4 мг (110-4 моль) Рd (ОАс)2, 204,6 мг (810-4 моль) РРh4, 70,0 мг (4 10-4 моль) n-СН3С6Н4SО3Н, 1500 мг (9,5 10-3 моль) ментола и 6,3 мл п-ксилола. Затем в установку подают синтез-газ состава СО Н2 1 1 до давления 18 атм и начинают нагрев автоклава. В течение 10 мин нагревают автоклав до 100оС и загружают 1,33 г (2,4 10-2 моль) изобутилена и в этих условиях (температура 100оС, давление 18 атм) реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч. После этого прекращают внешний обогрев и дают реакционной смеси самоохладиться до комнатной температуры. Катализатор в условиях реакции устойчив и выделение металлического палладия в виде палладиевой черни не наблюдается. Автоклав вскрывают и желтый раствор реакционной смеси в количестве 10 мл сливают из стеклянного реактора в колбу для микроперегонки, затем реакционную массу подвергают вакуумной разгонке, в результате чего выделяют 2,30 г эфира (99,7%). Анализ продуктов реакции проводят методом газо-жидкостной хроматографии на хроматографе ЛХМ-72 с пламенно-ионизационным детектором, металлическая колонка длиной 2 м и диаметром 3 мм, насадка хромосорб W (60/80 меш) с 3% Н3РО4, пропитанный 10% полиэтиленгликольадипината (ПЭГА), t исп. 250оС, t кол. 140оС, расход газа-носителя (гелий) 50 мл/мин. Концентрацию ментилизовалериата определяли методом внутреннего стандарта. Выход ментилового эфира изовалериановой кислоты составляет 99,7% т.кип. 135/15 мм рт.ст. или 129оС (9 мм рт. ст. nD22 1,4478. П р и м е р 2. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)2: РРh4 n-CHC6Н4-SO3Н, равно 1 6 4, и продолжительности реакции 2,5 ч и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,3% (2,29 г). Условия выделения аналогичны указанным в примере 1. Катализатор в условиях реакции неустойчив: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 3. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Pd(OAc)2 PPh4 n-Сh4С6Н4SO3Н, равном 1:6:6, и при всех условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 99,0% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 4. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений компонентов каталитической системы Рd(OAc)2 PPh4 h-Ch4С6Н4SO3Н, равном 1 6 2, и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 45% (1,04 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 5. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при 90оС и продолжительности 5,5 ч и при всех условиях, аналогичных примеру 2, получают ментилизовалериат выходом 98,7% (2,28 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 6. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при 110оС и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалериат с выходом 87,0% (2,01 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 7. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 9 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментилизовалериат с выходом 70,0% (1,62 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. П р и м е р 8. Ментиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 30 атм и при всех условиях, аналогичных примеру 5, получают ментиловый эфир изовалериановой кислоты с выходом 99,3% (2,29 г). Катализатор в условиях реакции нестабилен: наблюдается частичное выделение металлического палладия в виде палладиевой черни. Данные примеров 1-8 приведены в таблице. Как видно из таблицы, наиболее оптимальными условиями являются применение каталитической системы Pd(OAc)2 РРh4 n-Ch4C6h5SO3H при соотношении компонентов 1 8 4, температуре 100оС и давлении 18 атм. При этих условиях выход продукта достигает 99,7% (2,30 г) за 3,5 ч, что намного выше выхода, указанного в прототипе (62% за 22 ч). Катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для данной реакции. Использование предлагаемого способа получения ментилизовалериата обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества: увеличивается выход продукта до 99,7% из-за увеличения активности применяемого катализатора намного сокращается продолжительность реакции: с 22 до 3,5 ч; катализатор в условиях предлагаемого способа стабилен и может быть повторно использован для синтеза ментилизовалериата. Предлагаемый способ может быть использован для промышленного производства ментилового эфира изовалериановой кислоты

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕНТИЛОВОГО ЭФИРА ИЗОВАЛЕРИАНОВОЙ КИСЛОТЫ взаимодействием изобутилена с синтез-газом, в котором и ментолом при нагревании под давлением в среде органического растворителя в присутствии каталитической системы, включающей соль палладия и трифенилфосфин, отличающийся тем, что используютт каталитическую систему, дополнительно содержащую n-Ch4C6h5SO3H, и в качестве соли палладия ацетат палладия, а в качестве растворителя n-ксилол, и процесс проводят при молярном соотношении компонентов каталитической системы Pd (OAc)2, PPh4 и n=Ch4C6h5SO3H как 1 6 8 2 6 соответственно при температуре 90 100oС и давлении 9 30 атм.

www.freepatent.ru

Способ получения этилового эфира бромизовалериановой кислоты

Использование: относится к области органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов "Корвалол", "Валокордин", "Валосердин". Способ заключается в получении альфа-бромизовалериановой кислоты прямым бромированием изовалериановой кислоты (ИВК) бромом в присутствии небольших количеств хлорсодержащих агентов, таких как треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, тионилхлорид, хлорангидрид изовалериановой кислоты, с последующей этерификацией полученной кислоты этанолом. Выход целевого продукта составляет 92,4%. 1 табл.

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты (ЭБИВ), являющегося основным компонентом лекарственных препаратов "Корвалол", "Валокордин", "Валосердин".

Известен трехстадийный способ получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты из изовалериановой кислоты (ИВК) с использованием реакции бромирования. В известном способе на первой стадии получают хлорангидрид ИВК (ХАИВК) взаимодействием ИВК и хлористого тионила, на второй проводят бромирование ХАИВК бромом с образованием хлорангидрида -бромизовалериановой кислоты (ХАБИВК) и на третьей - полученный ХАБИВК (либо его смесь с бромангидридом -бромизовалериановой кислоты) этерифицируют этанолом при нагревании в течение 1,5 ч с последующей вакуумной отгонкой целевого эфира. Выход целевого продукта составляет 45 г или около 43% [1]. Недостатками известного способа являются многостадийность, низкий выход целевого эфира, большое количество отходов: серосодержащие на стадии синтеза ХАИВК, а также стехиометрические количества НСl и НВr на стадиях бромирования и этерификации. Следствием указанных недостатков данного способа является его непригодность с точки зрения промышленного использования: большая трудоемкость процесса, его высокие производственные затраты и низкие экологические характеристики. Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатом к предлагаемому является известный трехстадийный способ получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты, включающий получение -бромпроизводного изовалериановой кислоты - ХАБИВК - реакцией бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре (через дополнительную стадию синтеза ХАИВК хлорированием ИВК), последующую этерификацию полученного продукта этанолом. Известный способ является трехстадийным, при этом на первой стадии к 1 молю ИВК добавляют по каплям около 1 моля тионилхлорида при 30oС и перемешивают смесь при 60-80oС до прекращения выделения газа с получением ХАИВК. На второй стадии к полученной реакционной смеси при 80oС прикапывают примерно 1 моль брома со скоростью, обеспечивающей полное поглощение брома, и продолжают перемешивание в течение нескольких часов до прекращения выделения НВr. Затем на третьей стадии к полученному хлорангидриду-сырцу (ХАБИВК) медленно добавляют 100 мл абсолютного этанола при 20-30oС. Смеси дают постоять в течение ночи и затем промывают 100 мл воды, раствором NaHSO3 и снова водой. Высушенный над MgSO4 органический слой медленно перегоняют с использованием 24-дюймовой колонки. Выход ЭБИВ составляет 82% [2]. Способ позволяет повысить выход целевого продукта - ЭБИВ по сравнению с аналогом до 82%, не устраняя, однако, другие существенные недостатки. Существенными недостатками этого способа являются: многостадийность процесса, невысокий выход целевого продукта; большое количество отходов (серосодержащие отходы на стадии хлорирования ИВК, стехиометрические количества хлористого и бромистого водорода на стадиях бромирования и этерификации) и связанные с этим большая трудоемкость процесса, высокая себестоимость конечного продукта и большие затраты по обезвреживанию отходов. Задача изобретения - упрощение синтеза ЭБИВ за счет сокращения числа стадий процесса, а также уменьшения себестоимости целевого продукта,улучшения экологических характеристик процесса за счет повышения выхода целевого продукта и уменьшения количества отходов, что позволяет на этой основе разработать технологию промышленного производства этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Поставленная задача решается тем, что в известном способе получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты, включающем реакцию бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре с получением -бромпроизводного изовалериановой кислоты и последующую этерификацию полученного продукта этанолом, проводят прямое бромирование изовалериановой кислоты с получением -бромизовалериановой кислоты в присутствии катализатора, выбранного из ряда: хлорангидрид изовалериановой кислоты, треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, хлористый тионил, при этом мольное соотношение изовалериановой кислоты и катализатора берут из диапазона от 2:1 до 100:1. В данном способе синтез проводят в две стадии: первая стадия - прямое бромирование ИВК бромом в присутствии катализатора, например, хлорангидрида ИВК, треххлористого фосфора, хлорокиси фосфора, хлористого тионила, с получением -бромизовалериановой кислоты (БИВК). Мольное соотношение Br2 : ИВК берут из диапазона от 1,2-1,0 до 1,75: 1,00. Реакцию проводят при повышенной температуре в течение 8-9 ч. В результате образуется БИВК с небольшой примесью (до 2%) хлорангидрида БИВК; суммарный выход этих продуктов составляет до 99,5%. Вторая стадия - этерификация образовавшегося продукта (сырца) этанолом с получением целевого эфира. Этерификацию проводят в присутствии кислотного катализатора (2,3% концентрированной серной кислоты) при 70oС в течение 2-4 ч, удаляя воду путем разделения слоев, для обеспечения возможности промышленной реализации способа эту операцию целесообразно проводить, периодически добавляя спирт и сливая водный слой для более полного удаления воды), с последующей нейтрализацией кислоты бикарбонатом или карбонатом натрия и отгонкой целевого продукта (ЭБИВ) под вакуумом. Выход этилбромизовалерианата достигает 92,4%. В данном способе за счет проведения прямого бромирования ИВК в присутствии каталитических количеств хлорсодержащего агента в экспериментально найденных условиях реализации удалось исключить стадию предварительного синтеза ХАИВК. В отличие от прототипа, где ХАИВК синтезируется и используется в стехиометрических количествах по отношению к ИВК и является реагентом при получении ХАБИВК, в данном способе ХАИВК не является реагентом, однако может применяться в качестве небольшой добавки как один из используемых хлорирующих агентов в реакции прямого бромирования ИВК. Исключение стадии синтеза ХАИВК и его использования как полупродукта в рассматриваемом процессе привело к устранению большого количества отходов (SO2, HCl, HВr), присущих традиционному способу получения и основанной на нем технологии производства этилбромизовалерианата. Авторами экспериментально найдены условия промышленного получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Отклонение от заявленных режимов приводит к ухудшению основных показателей процесса. При снижении количества добавленного хлорирующего агента ХА, то есть использовании соотношений ИВК:ХА выше приведенных, уменьшается скорость реакции бромирования ИВК, уменьшение этих соотношений приводит к снижению выхода БИВК в результате уноса брома выделяющимся бромистым водородом. Изменение режимных параметров на стадии этерификации вызывает обычное изменение показателей такого типа реакций. Двустадийный синтез этилбромизовалеринаата можно представить следующими уравнениями: Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 200 мл с рубашкой для обогрева, снабженный капельной воронкой и обратным холодильником с газоотводной трубкой, помещенной в ловушку с водой, загружают 62,7 г ИВК (0,614 моль) и 4,9 г (ХАИВК (0,041 моль). Реакционную массу нагревают до 90oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 124,0 г Вr2 (0,776 моль). Общее время проведения реакции составляет 9 ч. Затем внешний обогрев прекращают и охлаждают реактор до комнатной температуры. К реакционной массе добавляют 29,7 г этилового спирта, 4 г концентрированной серной кислоты и выдерживают ее при 70oС в течение 4 ч. Затем реакционную массу охлаждают до 20-25oС и разделяют в делительной воронке; нижний (органический слой снова сливают в реактор, добавляют к нему 10,2 г этилового спирта, 4 г Н2SO4 и снова проводят этерификацию при 70oС в течение 2 ч. Такую же процедуру повторяют еще три раза, добавляя соответственно 6,0, 2,8, 2,8 г этанола. Полученную реакционную массу нейтрализуют 5%-ным раствором Na2CO3 отделяют органический слой и перегоняют целевой продукт (ЭБИВ) при остаточном давлении 12 мм рт.ст., собирая фракцию при 71-73oС. Выход ЭБИВ составляет 92,3%; показатель преломления n2D0 = 1,4490, плотность d = 1,276 г/см3. Литературные данные: tкип = 110-115oС при 40 мм рт.ст., n2D0 = 1,4480 [2]; n2D0 = 1,4480-1,4490 [2]. d = 1,274-1,280 г/см3 (ФС 42 3096-94). Пример 2. В реактор (по примеру 1) загружают 62,7 г ИВК (0,614 моль) и 4,9 г SOCl2 (0,041 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,8%. Пример 3. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,9 г РСl3 (0,007 моль). Реакционную массу нагревают до 100oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 127,5 г Br2 (0,796 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,7%. Пример 4. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 1,0 г РОСl3 (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 91,3%. Пример 5. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,8 г ХАИВК (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 92,3%. Пример 6. В реактор (по примеру 1) загружают 68,9 г ИВК (0,675 моль) и 0,8 г SOCl2 (0,007 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 3. Выход ЭБИВ составляет 92,4%. Пример 7. В реактор (по примеру 1) загружают 40,0 г ИВК (0,392 моль) и 23,5 г ХАИВК (0,195 моль). Реакционную массу нагревают до 90oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 110,4 г Br2 (0,691 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 85,6%. Пример 8. В реактор (по примеру 1) загружают 40,0 г ИВК (0,392 моль) и 26,8 г РСl3 (0,195 моль). Реакционную массу нагревают до 80oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 90,3 г Br2 (0,565 моль). Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 90,6%. Пример 9. В реактор (по примеру 1) загружают 46,0 г ИВК (0,451 моль) и 34,5 г РОСL3 (0,225 моль). Реакционную массу нагревают до 85oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 109,9 г Вr2 (0,688 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 84,0%. Пример 10. В реактор (по примеру 1) загружают 43,0 г ИВК (0,421 моль) и 25,0 г SOCl3 (0,210 моль). Реакционную массу нагревают до 90oС и по каплям в течение 4-5 ч добавляют 83,9 г Вr2 (0,525 моль). Общее время проведения реакции составляет 8,0 ч. Далее синтез проводят, как описано в примере 1. Выход ЭБИВ составляет 87,4%. Предлагаемый способ позволяет освоить промышленное производство этилового эфира -бромизовалериановой кислоты, значительно упростив известные способы его получения и уменьшив себестоимость целевого продукта за счет сокращения числа стадий процесса и повышения выхода этилбромизовалерата до 92%, а также улучшить экологические характеристики процесса за счет уменьшения количества отходов. Результаты проведения процесса в сравнении с прототипом приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты, включающий реакцию бромирования при атмосферном давлении и повышенной температуре с получением -бромпроизводного изовалериановой кислоты и последующую этерификацию получаемого продукта этанолом, отличающийся тем, что проводят прямое бромирование изовалериановой кислоты с получением - броизовалериановой кислоты в присутствии катализатора, выбранного из ряда: хлорангидрид изовалериановой кислоты, треххлористый фосфор, хлорокись фосфора, хлористый тионил, при этом мольное соотношение изовалериановой кислоты к катализатору берут из диапазона 2 : 1 - 100 : 1.

РИСУНКИ

Рисунок 1