Дикарбонильные соединения. 1,3-дикетоны, ацетоуксусный и малоновый эфиры. Этиловый эфир 3 оксобутановой кислоты
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,
которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.
Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где:
при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.
Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:
где R1=Me, Et, i-Pr.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.
Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.
Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.
Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).
Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).
Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].
Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl2С6Н3 R 1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
www.findpatent.ru
Дикарбонильные соединения. 1,3-дикетоны, ацетоуксусный и малоновый эфиры.
Особое место среди широкого спектра ди- и поликарбонильных веществ занимают 1,3-дикарбонильные соединения. Совместное влияние двух электроноакцепторных групп на расположенную между ними –СН2– группу приводит к резкому повышению кислотности С-Н связи.
С-Н кислотность некоторых дикарбонильных соединений
в сравнении с их моно-аналогами.
| Карбонильное соединение | рКа |
| ацетилацетон | 9,0 |
| ацетоуксусный эфир | 10,7 |
| диэтиловый эфир малоновой кислоты | 13,0 |
| ацетальдегид | ~18 |
| ацетон | ~20 |
| этиловый эфир уксусной кислоты | ~25 |
Для 1,3-дикарбонильных соединений характерно заметное смещение кето-енольного равновесия в сторону енольной формы. Например, в этиловом эфире 3-оксобутановой кислоты (ацетоуксусном эфире) доля енольной формы около 8%, пентандион-2,4 (ацетилацетон) в свободном состоянии енолизован на 80%, а циклогександион-1,3 в свободном состоянии и в растворе присутствует практически только в форме енола. Это связано, во-первых, с высокой С-Н кислотностью соответствующих 1,3-дикарбонильных соединений, и, во-вторых, с тем, что их енольная форма стабилизирована прочной внутримолекулярной водородной связью.
Так как по кислотности 1,3-дикарбонильные соединения превосходят воду (рКа = 15,7), то образование соответствующих енолятов возможно даже под действием таких оснований как поташ (К2СО3). Еноляты дикетонов и кетоэфиров дополнительно стабилизированы за счет делокализации отрицательного заряда на обеих карбонильных группах.
Образовавшийся анион проявляет нуклеофильные свойства по отношению к галоидным алкилам, карбонильным соединениям. В результате протекает алкилирование или ацилирование енолята. В связи с тем, что енолят анион проявляет амбидентный характер, то в зависимости от противоиона образуются продукты С- или О- алкилирования и ацилирования. Магниевые и отчасти натриевые и калиевые еноляты предпочтительно атакуются по атому углерода. Литиевые еноляты, наоборот склонны к взаимодействиям по кислородному атому. Дополнительные возможности в данной синтетической области открывает тот факт, что возможно двукратное селективное алкилирование или ацилирование разными реагентами. На схеме ниже представлены некоторые основные направления алкилирования 1,3-дикарбонильных соединений на примере ацетоуксусного эфира.
Ацилирование в большей степени направлено по кислородному центру с образованием сложных эфиров енолов.
Частным случаем «алкилирования» (при n=0) является реакция енолятов натрия или магния с молекулярным бромом. Это взаимодействие приводит к сдваиванию дикарбонильного соединения.
Еще больше расширяет спектр получаемых продуктов способность 1,3-дикарбонильных соединений к кислотному и кетонному расщеплению. Первая реакция основана на ретро-сложноэфирной конденсации (расщеплении ацетоуксусного эфира под действием сильных оснований). При этом остается сложный эфир карбоновой кислоты. С помощью кислотного расщепления производных ацетоуксусного эфира синтезируют сложные эфиры различных моно и дикарбоновых кислот.
Свободные карбоновые и дикарбоновые кислоты можно получить гидролизом продуктов алкилрования малонового эфира с последующим декарбоксилированием.
Кетонное расщепление ацетоуксусного эфира также заключается в гидролизе и последующем декарбоксилиовании соответствующего производного ацетоуксусной кислоты. С помощью кетонного расщепления получают разнообразные кетоны и дикетоны.
Похожие статьи:
poznayka.org
способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот - патент РФ 2412154
Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где при R=3,5-Ме2С6 Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2 С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС 6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:
где:
при R=3,5-Me2 C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1 =Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,
которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.
Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, № 1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где:
при R=3,5-Ме2 C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2С6Н3 R1 =Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:
где:
при R=3,5-Me 2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6 h4 R1=Me.
Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:
где R1=Me, Et, i-Pr.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24 -EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.
Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.
Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.
Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. R f=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).
Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6H 14-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254 ).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).
Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, № 4. - P.619-627].
Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:где при R=3,5-Ме2С6Н 3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl 2С6Н3 R1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н 3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
www.freepatent.ru
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,
которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.
Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где:
при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.
Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:
где R1=Me, Et, i-Pr.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.
Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.
Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.
Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).
Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).
Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].
Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.
bankpatentov.ru
Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты
Этиловый эфир ацетоуксусной кислоты ГОСТ 9799-79
Ch4COCh3COOC2H5
Ацетоуксусный эфир , также этиловый эфир ацетоуксусной кислоты, этилацетоацетат — органическое соединение, сложный эфир, бесцветная подвижная жидкость со своеобразным нерезким запахом. Растворяется в воде (14,3 % при 16,5 °C), смешивается с этанолом и диэтиловым эфиром.
Свойства
Для ацетоуксусного эфира, как и для других 1,3-дикарбонильных соединений характерна кето-енольная таутомерия:
,Согласно правилу Эльтекова енольные формы карбонильных соединений неустойчивы. Однако в ряде случаев енольные формы могут быть достаточно стабильными. Например, енольный таутомер стабилизирован за счет образования сопряжённой системы ( (H):О—C(Ch4)=C(H) —C(:OC2H5)=O: ; см. 2-ю формулу енольной формы на рис., R — Ch4, R’ — C2H5) и внутримолекулярной водородной связи между протоном и соседним карбонильным кислородом. Положение равновесия и, соответственно, соотношение таутомеров зависит от растворителя и температуры. Так, в чистом ацетоуксусном эфире при комнатной температуре концентрация енольной формы составляет 7,5 % (кетонной — 92,5 %). Равновесие сдвигается в сторону енольной формы при уменьшении полярности растворителя, так, при 18 °C доля енольной формы в водном растворе составляет 0,4 %, в диэтиловом эфире — 27,1 %, в циклогексане — 46,4 %.
Кетонная форма ацетоуксусного эфира может быть выделена из равновесной смеси вымораживанием, енольная - вакуумной перегонкой в кварцевой посуде. Скорость установления кето-енольного равновесия зависит от температуры и материала сосуда, чистые таутомеры хранятся в кварцевой посуде при низких температурах (-80°C - охлаждение сухим льдом).
Содержание енольной формы определяется бромометрически: бром практически мгновенно присоединяется по двойной связи енола, что сопровождается исчезновением желто-оранжевой окраски молекулярного брома.
Реакциями енольной формы также обусловлено O-ацилирование ацетоуксусного эфира хлорангидридами карбоновых кислот в пиридине, при этом образуются сложные эфиры β-гидроксикротоновой кислоты:
Ch4(HO)C=CHCOOC2H5 + ROCl Ch4(ROO)C=CHCOOC2H5 + HClПри взаимодействии с пентахлоридом фосфора гидроксил енольной формы ацетоуксусного эфира замещается на хлор с образованием этилового эфира β-хлоркротоновой кислоты:
Ch4(HO)C=CHCOOC2H5 + PCl5 Ch4ClC=CHCOOC2H5 + POCl3 + HClС металлами ацетоуксусный эфир образует хелаты, в которых ацетилацетат-анион выступает в роли бидентантного лиганда, так, с солями трехвалентного железа ацетоуксусный эфир образует окрашенный в пурпурный цвет комплекс:
Под действием сильных оснований и щелочных металлов ацетоуксусный эфир депротонируется с образованием резонансно стабилизированного аниона:
Образование натриевой соли ацетилацетата (натрийацетоуксусного эфира) под действием алкоголята натрия - в том числе и под действием этилата натрия, образующегося in situ при действии металлического натрия на ацетоуксусный эфир - широко используется в синтетической практике вследствие высокой нуклеофильности аниона.
Ацетилацетат натрия в реакциях с мягкими электрофилами выступает в роли C-нуклеофила. Так, он легко алкилируется галогеналкилами с образованием соответствующих алкилацетоуксусных эфиров, из которых, в свою очередь, могут быть получены и затем проалкилированы натриевые производные:
Ch4COCh3COOC2H5 + EtONa Ch4COCH-COOC2H5 Na+ + EtOH Ch4COCH-COOC2H5 Na+ + RHal Ch4COCHRCOOC2H5 + NaHalВ безводных условиях в присутствии бикарбоната натрия ацетоуксусный эфир самоконденсируется с образованием дегидроацетовой кислоты:
| 2 | → |
| Ацетоуксусный эфир | Дегидроацетовая кислота |
Под действием серной кислоты на ацетоуксусный эфир происходит самоконденсация двух молекул эфира с замыканием α-пиронового цикла, ведущая к образованию изодегидроацетовой кислоты.
Под действием водных кислот или разбавленных растворов щелочей ацетоуксусный эфир омыляется с образованием нестабильной ацетоуксусной кислоты, которая в мягких условиях декарбоксилируется с образованием ацетона:
Ch4COCh3COOC2H5 + h3O Ch4COCh3COOH + C2H5OH Ch4COCh3COOH Ch4COCh4 + CO2 + h3OАналогичным образом ведут себя и моно- и дизамещенные ацетоуксусные эфиры, полученные алкилированием натрийацетоуксусного эфира (кетонное расщепление), эта реакция используется для синтеза замещенных метилкетонов.
Иначе протекает взаимодействие ацетоуксусного эфира с концентрированными растворами щелочей: в этом случае протекает отщепление ацетильной группы с образованием двух молекул уксусной кислоты (кислотное расщепление), эта реакция идет и с замещенными ацетоуксусными эфирами и используется для синтеза гомологов уксусной кислоты через алкилпроизводные ацетоуксусного эфира:
Ch4COCHRCOOC2H5 + OH- + h3O Ch4COO- + RCh3COOH + C2H5OHСинтез
Классическим методом синтеза ацетоуксусного эфира является сложноэфирная конденсация этилацетата в присутствии этанола под действием металлического натрия, катализатором конденсации является образующийся in situ этилат натрия. Образующийся натрийацетоуксусный эфир действием разбавленной минеральной кислоты переводят в ацетоуксусный эфир:
Ацетоуксусный эфир также может быть синтезирован ацилированием этанола дикетеном, этот метод является промышленным методом синтеза:
Применение
Ацетоуксусный эфир широко применяется в органическом синтезе.
Алкилирование натрийацетоуксусного эфира 2 с последующим кетонным либо кислотным расщеплением моно- и дизамещенных ацетоуксусныых эфиров 3 используется как препаративный метод синтеза метилкетонов 4 и замещенных уксусных кислот 5:
Будучи 1,3-дифункциональным реагентом, он применяется для синтеза гетероциклических соединений. В промышленности применяется в производстве фармацевтических препаратов (пирамидона, акрихина, витамина B1), ряда органических веществ.
В фотографии использовался как жёлтая диффундирующая цветообразующая компонента, образующая краситель в процессе цветного фотографического проявления[4].
Биологическое действие
Обладает кожнораздражающим действием. Всасывается через кожу. ПДК 1 мг/м³
himmax.ru
Патент №2412154 - Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы: где при R=3,5-Ме2С6 Н3 R1=Me, Et, i-Pr; при R=2,6-Сl2 С6Н3, R1=Me; при R=2-Сl-6-FС 6Н3 R1=Me, заключающемуся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Классификация патента
| МПК C07C 67/14 | Получение эфиров карбоновых кислот - из галогенангидридов карбоновых кислот |
| МПК C07C 69/738 | Эфиры карбоновых кислот; эфиры угольной или галогензамещенной муравьиной кислоты - эфиры кетокарбоновых кислот |
Похожие патенты
allpatents.ru
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот формулы:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me,
которые находят применение как предшественники противовирусных средств пиримидинового ряда.
Наиболее близким и единственным описанным в литературе способом получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот с разветвленным алкильным радикалом (например, изопропилом или втор-бутилом) в положении 2 позволяет лишь цинкорганический синтез Блэйза [Nawrozkij, М.В. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure-Activity Relationship Profile [Text] / M.B.Nawrozkij, D.Rotili, D.Tarantino, et.al. // J. Med. Chem. - 2008. - Vol.51. - P.4641-4652]. Последний основан на взаимодействии нитрила соответствующей арилуксусной кислоты с полученным in situ реактивом Реформатского в абсолютном тетрагидрофуране (ТГФ), с последующим гидролизом продукта реакции и выделением целевого этилового эфира 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Этот способ характеризуется целым рядом существенных недостатков. Во-первых, для его реализации необходимо использование большого (4-5-кратного) мольного избытка реактива Реформатского [Sbardella, G. Does the 2-Methylthiomethyl Substituent Really Confer High Anti-HIV-1 Activity to S-DABO? [Text] / G.Sbardella, A.Mai, M.Artico, S.Massa, et.al. // Med. Chem. Res. - 2000. - Vol.10, №1. - P.30-39]. Во-вторых, в ходе синтеза наблюдается образование побочных 3-оксоэфиров, которые, в ряде случаев, с трудом отделяются от целевого продукта реакции [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.]. В-третьих, при проведении синтеза происходит побочное образование гетероциклических производных 3,5-диалкил-6-(арилметил)-4-гидроксипиридин-2(1H)-она [Aly, Y.L.Synthesis and anti-HIV-1 Activity of New MKC-442 Analogues with an Alkylnyl-substituted 6-benzyl group [Text] / Y.L.Aly, E.B.Pedersen, P.La Colla, R.Loddo // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2007. - Vol.340. - P.225-235]. B-четвертых, гидролиз реакционной массы проводится с использованием водного раствора соляной или серной кислоты, что делает способ непригодным для синтеза ацидофобных этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот. Кроме того, выходы чистых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, полученных в соответствии с этим способом, редко превышают 60-70%.
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с использованием доступных реагентов и получением целевых продуктов с высокими выходом и степенью чистоты.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемых соединений.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы:
где:
при R=3,5-Ме2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2С6Н3 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me
заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изо-пропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1.6-2.2, в среде безводного ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
Сущностью предлагаемого способа является ацилирование солей и гидролиз/декарбоксилирование реакционной массы под действием водного раствора лимонной кислоты:
где:
при R=3,5-Me2C6h4 R1=Me, Et, i-Pr;
при R=2,6-Cl2C6h4 R1=Me;
при R=2-Cl-6-FC6h4 R1=Me.
Исходная ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты получается in situ, путем обработки соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты изопропилмагнийбромидом в среде безводного ТГФ:
где R1=Me, Et, i-Pr.
Преимуществом данного способа является возможность получения практически любых этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот, с выходом, близким к количественному, не требующих дополнительной очистки.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
Получение этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 70 ммоль 2-(карбэтокси)алкановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропилмагнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 35 ммоль арилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора арилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для тонкослойной хроматорафии (ТСХ) растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
В трехгорловый реактор с магнитной мешалкой, снабженный внутренним термометром, капельной воронкой с компенсатором давления и влагозащитной трубкой, помещают раствор 12.2 г (70 ммоль) 2-(карбэтокси)-3-метилбутановой кислоты в безводном ТГФ (50 мл). Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом. Когда температура смеси достигает 0°C, к реакционной массе по каплям прибавляют 150 мл 1М раствора изопропил-магнийбромида в безводном ТГФ и перемешивание продолжают еще 30 минут при той же температуре. Затем к реакционной массе при перемешивании и охлаждении льдом с солью по каплям прибавляют раствор 6.4 г (35 ммоль) 3,5-диметилфенилацетилхлорида в безводном ТГФ (50 мл). При этом происходит незначительное повышение температуры реакционной массы и последующее ее понижение до 0°C. После прибавления всего раствора 3,5-диметилфенилацетилхлорида реакционную массу перемешивают еще 1 час при 0°C. Затем охлаждающую баню убирают и реакционную массу перемешивают до тех пор, пока ее температура не достигнет комнатной. При этой температуре реакционную массу перемешивают еще 1 час. Затем реакционную смесь выливают в 400 мл 10%-ного водного раствора моногидрата лимонной кислоты (интенсивное вспенивание за счет выделения углекислого газа!). Полученную двухфазную систему интенсивно перемешивают в течение 20 минут и извлекают эфиром (3×150 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, 5%-ным раствором карбоната натрия и снова водой, после чего сушат безводным сульфатом магния. После фильтрования от осушителя через тонкий слой силикагеля для ТСХ растворитель отгоняют, а в остатке получают чистый этиловый эфир 2-алкил-4-арил-3-оксобутановой кислоты. Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 8.7 г (90%). Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.79 (д, J=6.84 Гц, 3H) 0.87 (д, J=6.84 Гц, 3H) 1.08-1.25 (м, 3H) 2.21 (с, 6H) 2.31-2.44 (м, 1H) 3.25 (д, J=9.40 Гц, 1H) 3.64 (с, 2H) 3.97-4.14 (м, 2H) 6.69-6.86 (м, 3H).
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Пример 2. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:1.6.
Выход этилового эфира этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 86%.
Пример 3. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-изопропилбутановой кислоты - 90%.
Пример 4. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 94%. Rf=0.82, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м. д. 1.14-1.31 (м, 6H) 2.16-2.32 (м, 4H) 2.24 (с, 6H) 3.49-3.64 (м, 1H) 3.65-3.80 (м, 2H) 4.06-4.23 (м, 2H) 6.72-6.87 (м, 3H).
Пример 5. Этиловый эфир 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид:ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(3,5-диметилфенил)-3-оксо-2-этилбутановой кислоты - 94%. Rf=0,87, система - C6h24-EtOAc (9:1) (пластины - Alugram NanoSil UV254).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0.74-0.84 (м, 3H) 1.11-1.28 (м, 3H) 1.73-1.87 (м, 2H) 2.14-2.31 (м, 3H) 2.22 (с, 6H) 3.35-3.50 (м, 1H) 3.67 (с, 2H) 4.03-4.19 (м, 2H) 6.70-6.86 (с, 3H).
Пример 6. Этиловый эфир 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакрилововой кислоты и 2,6-дихлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2,6-дихлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 90%. Т.пл. 98-99°C (гексан), что соответствует [Mai, A. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives [Text] / A.Mai, M.Artico, G.Sbardella, S.Massa, et.al. //J. Med. Chem. - 1999. - Vol.42, №4. - P.619-627].
Пример 7. Этиловый эфир 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты
Выполняют аналогично примеру 1, за исключением использования ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты в качестве ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида в качестве арилацетилхлорида.
Соотношения исходных реагентов: арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты составляют 1:2.
Выход этилового эфира 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-3-оксо-2-метилбутановой кислоты - 96%. Т.кип.125-128°C (1 мм рт.ст.), что соответствует [Еремийчук, А.С. Синтез и исследование новых производных 6-(2,6-дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3H)-пиримидинонов [Текст]: дисс. … канд. хим. наук. / А.С.Еремийчук. - Волгоград, 2008. - 135 с.].
Как следует из представленных примеров, предложенный нами способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот является технологичным, позволяет получать широкий спектр указанных соединений с высоким выходом и высокой чистотой.
Способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот общей формулы: где при R=3,5-Ме2С6Н3 R1=Me, Et, i-Pr;при R=2,6-Сl2С6Н3 R 1=Me;при R=2-Сl-6-FС6Н3 R1=Me,заключающийся в ацилировании ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, выбранной из группы ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-метил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-этил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты и ди(броммагниевой) соли этилового эфира 2-изопропил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, полученной in situ из изопропилмагнийбромида и соответствующей 2-(карбэтокси)алкановой кислоты, арилацетилхлоридом, выбранным из 3,5-диметилфенилацетилхлорида, 2,6-дихлорфенилацетилхлорида и 2-фтор-6-хлорфенилацетилхлорида, при мольном соотношении арилацетилхлорид: ди(броммагниевая) соль этилового эфира 2-алкил-3,3-дигидроксиакриловой кислоты, равном 1:1,6-2,2, в среде безводного тетрагидрофурана ТГФ с последующей обработкой реакционной массы водным раствором лимонной кислоты и выделением целевого продукта.
patentdb.ru
